Барьеры для регистрации агностических противоопухолевых препаратов.
Резюме
● Агностические препараты демонстрируют эффективность у взрослых и детей при опухолях с определенной геномной поломкой, независимо от локализации и гистологического типа опухоли. Меняется подход к лечению опухолей: от выбора терапии на основе локализации опухоли к терапии на основе молекулярной мишени.
● Изменив картину лечения рака, агностические препараты сталкиваются с проблемой соответствия картине доказательств для регистрации по стандартным процедурам.
● Проведение рандомизированного контролируемого исследования с соответствующим препаратом сравнения - золотого стандарта для оценки лекарственных препаратов, как правило, невозможно для агностической терапии, нацеленной на редкие мутации. Часто невозможно выбрать один подходящий препарат сравнения, а редкость конкретных мутаций или типов опухолей может препятствовать сбору статистически значимых данных для субпопуляций.
● Регуляторы могут использовать различные адаптивные пути для обеспечения доступа к препаратам, демонстрирующим клинически значимые преимущества. К таким подходам относятся диалог с производителем на этапе планирования клинических исследований, условное и ускоренное одобрение, присвоение лекарственному препарату статуса орфанного, а также комплексные программы поддержки производителя на всех этапах от плана разработки до доступа на рынок.
● Следует уделить внимание гармонизации требований к доказательствам со стороны регулятора и органов оценки технологий здравоохранения, так как на сегодняшний день существует значительный разрыв между наличием зарегистрированных в установленном порядке лекарственных препаратов для прецизионной онкологии и их доступностью для пациентов в ряде стран.
Содержание
1. Введение
Выявление значимых геномных изменений в ткани опухоли имеет большую клиническую ценность и быстро внедряется в клиническую практику [1-3]. Традиционно различные геномные поломки рассматривали только в рамках гистологического или нозологического контекста. Однако биология опухолевого роста сходна во многих тканях, поэтому определенные драйверные мутации, например, перестройки генов тирозинкиназ, способны запускать каскады опухолевой трансформации в клетках различной тканевой специализации [4].
Лекарственные препараты, эффективность которых зависит не от типа опухоли, а от присутствия определенной мишени в опухолевых клетках, получили название агностических (англ. tumor-agnostic) [5]. Агностические показания определяются исключительно молекулярными сигнатурами опухоли, и лекарственные препараты могут применяться при опухолях различных локализаций и гистологических типов. Примером такого агностического показания являются перестройки генов NTRK [5].
Агностическая терапия становится все более важной частью прецизионной онкологии. К настоящему времени пять препаратов получили одобрение по агностическим показаниям от регулирующих органов на нескольких рынках:
● пембролизумаб для лечения солидных опухолей с микросателлитной нестабильностью, пембролизумаб для лечения солидных опухолей с высокой мутационной нагрузкой (FDA, 2017; FDA, 2020),
● ларотректиниб (FDA, 2018; EMA, 2019) и энтректиниб (FDA, 2019; EMA, 2020) для NTRK-положительных солидных опухолей в США, Европе, Канаде, Израиле и Японии и ряде других стран
● дабрафениб + траметиниб для лечения взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с мутацией BRAF V600E в США (FDA2022) [6-9].
Ожидается, что в ближайшие два года на рынок выйдет гораздо больше молекул с агностическими показаниями. По состоянию на 2021 г. в разработке находилось 60 молекул, нацеленных на определенные мишени в опухолевых клетках, которые могут быть потенциально одобрены в дальнейшем для применения по агностическими показаниями [10].
Агностические противоопухолевые препараты привели к смене парадигмы лечения рака, но эти новые методы сталкиваются с многочисленными проблемами, связанными с соответствием картине доказательств. На этом фоне интересно рассмотреть подходы регуляторных органов к одобрению данной группы препаратов, чтобы обеспечивать надлежащий доступ пациентов к лекарственным препаратам на основании достаточно надежных данных. Также мы коснемся ряда вопросов, затрагивающих оценку технологий здравоохранения (ОТЗ) с целью рассмотреть регуляторное одобрение в контексте процесса обеспечения доступа пациентов к лекарственным препаратам, демонстрирующим клинически значимые преимущества.
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) остаются золотым стандартом для оценки эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов.
Осуществимость РКИ таргетной терапии онкологических заболеваний зависит от следующих факторов:
● распространенность целевого геномного изменения,
● количество выявленных потенциальных пациентов,
● количество конкурирующих исследований,
● неудовлетворенные медицинские потребности. [11]
Чем ниже распространенность целевого геномного изменения, тем меньше количество выявленных пациентов, чем больше конкурирующих исследований идет одновременно - тем ниже осуществимость программы РКИ из-за малой скорости набора и, соответственно, необходимости проведения исследования в течение длительного периода времени, достигающего десятков лет.
С другой стороны, высокая неудовлетворенная потребность в эффективном лечении для определенной группы больных оказывает большое давление на службы здравоохранения во всем мире и требует предоставления результатов исследования и доступа к терапии в кратчайшие сроки.
В тех случаях, когда целевое геномное изменение имеет очень низкую распространенность, и принимая во внимание другие факторы, проведение РКИ для пациентов с определенными типами опухолей может быть недостижимо. Опухоли с перестройками генов NTRK можно рассмотреть в качестве примера.
● Множество различных опухолей могут иметь перестройки NTRK, поэтому для получения надлежащих доказательств потребуется несколько РКИ, специфичных для каждого типа опухоли.
● Учитывая очень низкую распространенность перестроек генов NTRK (0,27%), проведение достаточно мощных РКИ для каждого типа опухоли может оказаться сложной задачей.
● Кроме того, одновременно несколько РКИ будут конкурировать за включение пациентов в исследования других TRK-ингибиторов. [12]
G. Lozano-Ortega и соавт. был разработан алгоритм для оценки возможности проведения РКИ, основанный на данных о распространенности онкологических заболеваний и частоте транслокаций NTRK при каждом из включенных типов опухолей. Для всех опухолей размеры выборки, необходимые для достижения достаточной мощности исследования, варьировались от 206 до 255 пациентов (общая выборка в исследовательской программе N = 2387). При базовом сценарии время до получения результатов исследования составило от 17 до 105 лет, что привело к тому, что все отдельные РКИ были признаны невозможными при принятом пороге в 5 лет. Программа испытаний РКИ оставалась невыполнимой в трех рассмотренных сценариях анализа (Таблица 1). [12]
Таблица 1. Оценка выполнимости РКИ при NTRK-положительных солидных опухолях различных локализаций. (G. Lozano-Ortega и соавт., [12])
● Агностические препараты демонстрируют эффективность у взрослых и детей при опухолях с определенной геномной поломкой, независимо от локализации и гистологического типа опухоли. Меняется подход к лечению опухолей: от выбора терапии на основе локализации опухоли к терапии на основе молекулярной мишени.
● Изменив картину лечения рака, агностические препараты сталкиваются с проблемой соответствия картине доказательств для регистрации по стандартным процедурам.
● Проведение рандомизированного контролируемого исследования с соответствующим препаратом сравнения - золотого стандарта для оценки лекарственных препаратов, как правило, невозможно для агностической терапии, нацеленной на редкие мутации. Часто невозможно выбрать один подходящий препарат сравнения, а редкость конкретных мутаций или типов опухолей может препятствовать сбору статистически значимых данных для субпопуляций.
● Регуляторы могут использовать различные адаптивные пути для обеспечения доступа к препаратам, демонстрирующим клинически значимые преимущества. К таким подходам относятся диалог с производителем на этапе планирования клинических исследований, условное и ускоренное одобрение, присвоение лекарственному препарату статуса орфанного, а также комплексные программы поддержки производителя на всех этапах от плана разработки до доступа на рынок.
● Следует уделить внимание гармонизации требований к доказательствам со стороны регулятора и органов оценки технологий здравоохранения, так как на сегодняшний день существует значительный разрыв между наличием зарегистрированных в установленном порядке лекарственных препаратов для прецизионной онкологии и их доступностью для пациентов в ряде стран.
Содержание
- Введение
- Особенности набора данных для агностических препаратов
- Рандомизированные клинические исследования: возможно ли их проведение для оценки агностических препаратов?
- Корзинные исследования
- Отсутствие компаратора
- Гетерогенность выборки
- Суррогатные конечные точки
- Методы непрямого сравнения
- Когорты сравнения из данных RWD
- Сравнение с предшествующей линией терапии
- Скорректированные непрямые сравнения
- Адаптивные пути регистрации лекарственных препаратов, используемые различными регуляторами
- Ранний диалог с регулятором
- Одобрение на основе суррогатных конечных точек
- Сокращение сроков рассмотрения
- Комплексные программы
- Понятие "Орфанный препарат"
- Примеры регистрации TRK-ингибиторов
- Разрыв между регистрацией и возмещением агностических препаратов
- Руководства по оценке агностических препаратов
- Заключение
1. Введение
Выявление значимых геномных изменений в ткани опухоли имеет большую клиническую ценность и быстро внедряется в клиническую практику [1-3]. Традиционно различные геномные поломки рассматривали только в рамках гистологического или нозологического контекста. Однако биология опухолевого роста сходна во многих тканях, поэтому определенные драйверные мутации, например, перестройки генов тирозинкиназ, способны запускать каскады опухолевой трансформации в клетках различной тканевой специализации [4].
Лекарственные препараты, эффективность которых зависит не от типа опухоли, а от присутствия определенной мишени в опухолевых клетках, получили название агностических (англ. tumor-agnostic) [5]. Агностические показания определяются исключительно молекулярными сигнатурами опухоли, и лекарственные препараты могут применяться при опухолях различных локализаций и гистологических типов. Примером такого агностического показания являются перестройки генов NTRK [5].
Агностическая терапия становится все более важной частью прецизионной онкологии. К настоящему времени пять препаратов получили одобрение по агностическим показаниям от регулирующих органов на нескольких рынках:
● пембролизумаб для лечения солидных опухолей с микросателлитной нестабильностью, пембролизумаб для лечения солидных опухолей с высокой мутационной нагрузкой (FDA, 2017; FDA, 2020),
● ларотректиниб (FDA, 2018; EMA, 2019) и энтректиниб (FDA, 2019; EMA, 2020) для NTRK-положительных солидных опухолей в США, Европе, Канаде, Израиле и Японии и ряде других стран
● дабрафениб + траметиниб для лечения взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с мутацией BRAF V600E в США (FDA2022) [6-9].
Ожидается, что в ближайшие два года на рынок выйдет гораздо больше молекул с агностическими показаниями. По состоянию на 2021 г. в разработке находилось 60 молекул, нацеленных на определенные мишени в опухолевых клетках, которые могут быть потенциально одобрены в дальнейшем для применения по агностическими показаниями [10].
Агностические противоопухолевые препараты привели к смене парадигмы лечения рака, но эти новые методы сталкиваются с многочисленными проблемами, связанными с соответствием картине доказательств. На этом фоне интересно рассмотреть подходы регуляторных органов к одобрению данной группы препаратов, чтобы обеспечивать надлежащий доступ пациентов к лекарственным препаратам на основании достаточно надежных данных. Также мы коснемся ряда вопросов, затрагивающих оценку технологий здравоохранения (ОТЗ) с целью рассмотреть регуляторное одобрение в контексте процесса обеспечения доступа пациентов к лекарственным препаратам, демонстрирующим клинически значимые преимущества.
- Особенности набора данных для агностических препаратов
- Рандомизированные клинические исследования: возможно ли их проведение для оценки агностических препаратов?
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) остаются золотым стандартом для оценки эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов.
Осуществимость РКИ таргетной терапии онкологических заболеваний зависит от следующих факторов:
● распространенность целевого геномного изменения,
● количество выявленных потенциальных пациентов,
● количество конкурирующих исследований,
● неудовлетворенные медицинские потребности. [11]
Чем ниже распространенность целевого геномного изменения, тем меньше количество выявленных пациентов, чем больше конкурирующих исследований идет одновременно - тем ниже осуществимость программы РКИ из-за малой скорости набора и, соответственно, необходимости проведения исследования в течение длительного периода времени, достигающего десятков лет.
С другой стороны, высокая неудовлетворенная потребность в эффективном лечении для определенной группы больных оказывает большое давление на службы здравоохранения во всем мире и требует предоставления результатов исследования и доступа к терапии в кратчайшие сроки.
В тех случаях, когда целевое геномное изменение имеет очень низкую распространенность, и принимая во внимание другие факторы, проведение РКИ для пациентов с определенными типами опухолей может быть недостижимо. Опухоли с перестройками генов NTRK можно рассмотреть в качестве примера.
● Множество различных опухолей могут иметь перестройки NTRK, поэтому для получения надлежащих доказательств потребуется несколько РКИ, специфичных для каждого типа опухоли.
● Учитывая очень низкую распространенность перестроек генов NTRK (0,27%), проведение достаточно мощных РКИ для каждого типа опухоли может оказаться сложной задачей.
● Кроме того, одновременно несколько РКИ будут конкурировать за включение пациентов в исследования других TRK-ингибиторов. [12]
G. Lozano-Ortega и соавт. был разработан алгоритм для оценки возможности проведения РКИ, основанный на данных о распространенности онкологических заболеваний и частоте транслокаций NTRK при каждом из включенных типов опухолей. Для всех опухолей размеры выборки, необходимые для достижения достаточной мощности исследования, варьировались от 206 до 255 пациентов (общая выборка в исследовательской программе N = 2387). При базовом сценарии время до получения результатов исследования составило от 17 до 105 лет, что привело к тому, что все отдельные РКИ были признаны невозможными при принятом пороге в 5 лет. Программа испытаний РКИ оставалась невыполнимой в трех рассмотренных сценариях анализа (Таблица 1). [12]
Таблица 1. Оценка выполнимости РКИ при NTRK-положительных солидных опухолях различных локализаций. (G. Lozano-Ortega и соавт., [12])
Минимальный объем выборки Время до получения результатов исследования (годы) Достижимость Колоректальный рак 215 55 MASC 207 31 Папиллярный рак щитовидной железы 255 87 Анапластический рак щитовидной железы 206 104 Плоскоклеточный НМРЛ 206 104 Неплоскоклеточный НМРЛ 206 27 Рак поджелудочной железы 206 70 Саркома 209 17 Нейроэндокринные опухоли 222 76 Секреторный рак молочной железы 207 53 Несекреторный рак молочной железы 207 105 MASC - англ. mammary analogue secretory carcinoma, аналог секреторной карциномы молочной железы; НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого.
Данный анализ показал, что РКИ для пациентов с данными типами NTRK-положительных солидных опухолей невозможны. При этом в анализ первичной конечной точкой была заложена выживаемость без прогрессирования (ВБП). Если использовать в качестве первичной конечной точки общую выживаемость (ОВ), которая имеет большее значение для плательщиков, это приведет к еще большей продолжительности испытаний [12].
Проведение отдельных РКИ для различных типов опухолей с редкими геномными поломками может быть неосуществимо с учетом времени и ресурсов, необходимых для проведения программы РКИ. Поэтому для некоторых препаратов, в частности ингибиторов TRK, корзинные исследования являются единственным возможным подходом к оценке эффективности. [11,12]
Особенности корзинных исследований:
● Включает различные типы опухолей, что позволяет изучать влияние исследуемого препарата на одно геномное изменение при назначении независимо от типа опухоли.
● Группа сравнения отсутствует. Хотя теоретически возможен параллельный набор пациентов в когорту сравнения, но вряд ли достижимы в данном сценарии корректная рандомизация и сопоставимость групп. Кроме того, набор пациентов в когорту сравнения может не соответствовать этическим стандартам проведения клинических исследований, если на основании уже имеющихся данных исследуемый препарат предоставляет значительное преимущество по сравнению со стандартной терапией.
Объединение пациентов с различными типами опухолей в одну группу в рамках корзинного исследования обеспечивает более быстрый доступ к новым методам лечения для пациентов с редкими опухолями. Однако корзинные исследования имеют ряд ограничений: малый объем выборки и ее значительная гетерогенность, отсутствие рандомизации и препарата сравнения. [11]
Ведутся дальнейшие дискуссии относительно того, как можно улучшить дизайн корзинных исследований, дополнить их методами непрямого сравнения, данными реальной клинической практики (RWD, real world data) или использовать более совершенные аналитические методы. Эта работа нуждается в согласованном диалоге между производителями лекарственных препаратов, врачами-исследователями, регуляторами и центрами ОТЗ, чтобы обеспечить генерацию данных надлежащего качества и принятие этих типов доказательств достаточными для регистрации и последующего финансирования технологий здравоохранения.
Полезным источником данных для сравнения может быть естественное течение болезни [15], однако для нового биомаркера еще не накоплен достаточный объем данных и длительность наблюдения, чтобы сравнивать новое лечение с ними.
Отсутствие подходящего компаратора усложняет определение клинической эффективности и репрезентативной согласованной ценности. Прецизионная онкология требует новых и более совершенных дизайнов клинических исследований и аналитических методов для снижения неопределенности при регистрации и ОТЗ.
На данные клинических исследований оказывает влияние различное распределение типов опухолей, часть из которых отличается индолентным течением, а другие, напротив, очень агрессивны [14,16]. Опубликованы субанализы по группам опухолей, однако и они не развеивают сомнений относительно проблем связанных с гетерогенностью выборки. Так, например, группы "Рак щитовидной железы" и "Саркомы" включают различные гистологические варианты, отличающиеся по течению и стандартам лечения, а дальнейшее деление групп приводит к тому, что некоторые подгруппы распадаются до единичных наблюдений, на основании которых невозможно сделать статистические выводы [14,17,18].
Неизвестно влияние демографических и клинических характеристик выборки на результаты [19]. Например, количество линий предшествующей терапии может отражать как более тяжелые, пролеченные случаи, так и наоборот, медленно текущие заболевания с низкой агрессивностью, при которых больные проходят через множество сменяющих друг друга линий терапии без значительного ухудшения общего состояния.
Доля пациентов с метастазами в ЦНС также может отличаться между исследованиями, что может значительно повлиять на результаты [14,19].
Некоторые типы опухолей могут быть не представлены в корзинном исследовании из-за прописанных критериев исключения или из-за редкости опухоли [11].
Искажения, связанные с гетерогенностью выборки мультиплицируются при попытке сравнения данных различных исследований двух агностических препаратов между собой [20]. К обсуждению данного вопроса мы вернемся в разделе 3с.
Необходимо проделать работу, чтобы собрать исходные данные о прогнозе заболевания, а также использовать конечные точки, выходящие за рамки частоты ответа и включающие прогрессирование заболевания, выживаемость и качество жизни. Данные конечные точки должны также быть приняты центрами ОТЗ.
3. Методы непрямого сравнения
Для систем здравоохранения одна из самых больших проблем заключается в клинической и экономической оценке агностических препаратов, необходимой для принятия решений относительно возмещения расходов. Однако сбор и сравнительный анализ данных остаются проблемой для агностической терапии. Для сравнения данных клинических исследований агностических препаратов с другими источниками данных используются методы непрямого сравнения. Клинические данные, предоставляемые во время подачи досье регулятору или центрам ОТЗ, могут быть дополнены скорректированными непрямыми сравнениями, когортами из данных RWD и сравнением с предшествующей линией терапии у тех же пациентов. [13]
Источниками данных могут служить клинико-геномные базы данных, наблюдательные клинические исследования, нозологические регистры и другие. Однако сбор данных представляет собой сложную задачу для новых и редких биомаркеров, так как требуется длительное время для накопления массива данных. Так например, естественное течение опухолей с перестройками NTRK в большой когорте пациентов из базы данных Flatiron Health было описано только в 2021 году, то есть через три года после регистрации в FDAпервого TRK-ингибитора [15]. RWD из базы данных Flatiron Health были включены в заявки на энтректиниб в качестве «виртуальных» групп сравнения в Германии и Швеции. В Германии анализ не был принят во внимание из-за методологических ограничений, в то время как шведское агентство по ОТЗ определило пользу проведенного анализа. В Канаде при оценке ларотректиниба RWD были включены не в качестве когорты сравнения, а как подтверждение неудовлетворенной медицинской потребности. [13]
Крупномасштабный сбор данных RWD по эффективности агностических препаратов представляет большую ценность, но как правило, невозможен до того, как терапия получит одобрение со стороны регуляторов. [13]
N. Brogaart и соавторы анализировали подачу агностических препаратов TRK ингибиторов в 13 странах. Восемь заявок (62%) включали сравнения с предшествующей линией терапии как часть сбора клинических данных. Хотя данный анализ не дает информации об относительной эффективности агностической терапии по сравнению с наилучшей стандартной терапией, его можно рассматривать в качестве дополнения для понимания пользы от применения исследуемого препарата [13]. Индекс GMI может подвергнуться серьезному искажению, если для назначения исследуемого препарата необязательным условием является прогрессирование на предшествующей линии противоопухолевой терапии [21].
c. Скорректированные непрямые сравнения
Из-за редкости целевого геномного изменения и гетерогенности выборок для агностических препаратов одной группы невозможно провести прямые сравнительные исследования [12]. Однако предоставление таких анализов часто является обязательным требованием со стороны центров ОТЗ [13].
Теоретически можно использовать MAIC-анализ, или скорректированное непрямое сравнение (англ. matching-adjusted indirect comparison), однако в условиях гетерогенной выборки в исследованиях агностических препаратов невозможно добиться полного соответствия характеристик выборок. Из-за большего количества различных типов опухолей, характеристики выборок могут не соответствовать друг другу в сравниваемых источниках данных, поэтому сравнение обязательно потребует сильных допущений относительно прогностической ценности параметров для разных типов опухолей [19,22]. Кроме того, небольшие размеры выборки, обычно наблюдаемые в испытаниях фазы II, не могут предоставить репрезентативное отражение наблюдаемых тенденций. Таким образом, значительная гетерогенность и малый объем выборок в агностических исследованиях ограничивает возможности MAIC-анализа и увеличивает вероятность ошибок и получения нерепрезентативных результатов исследования [22].
Предоставление дополнительных наборов данных, таких как данные реальной клинической практики, непрямые сравнения, сравнения с предшествующей линией терапии, а также увеличение объема выборки и длительности наблюдения может иметь решающее значение для вынесения рекомендаций о регистрации и возмещении агностических препаратов.
4. Адаптивные пути регистрации лекарственных препаратов, используемые различными регуляторами
Признавая перечисленные выше методологические проблемы, а также «неудовлетворенную медицинскую потребность», которая существует у пациентов с редкими или ультраредкими заболеваниями, регулирующие органы внедряют гибкие подходы к одобрению. Эти подходы известны как адаптивные пути, и их применение мы далее рассмотрим на примере агностических препаратов - ингибиторов TRK энтректиниба и ларотректиниба.
Статус "Прорыв в терапии" ("Breakthrough Therapy", FDA, США) — это процесс, предназначенный для ускорения разработки и рассмотрения препаратов, предназначенных для лечения серьезного состояния, в случае если предварительные клинические данные указывают на то, что препарат может демонстрировать существенное улучшение по сравнению с доступной терапией в отношении клинически значимой конечной точки. Основной целью присвоения статуса "Прорыв в терапии" является получение доказательств, необходимых для максимально эффективной поддержки одобрения. При этом регулятор дает рекомендации по эффективной программе разработки лекарственного препарата, начиная уже с фазы 1 и приветствует более частые встречи и письменные обращения. [23]
PRIME: приоритетные лекарства (EMA, Европейский союз) — это схема поддержки разработки лекарственных препаратов, направленных на неудовлетворенную медицинскую потребность. Схема включает возможность расширенного взаимодействия и раннего диалога с регулятором, чтобы разработчики перспективных лекарственных препаратов могли оптимизировать планы исследований и пройти ускоренное рассмотрение. Это помогает пациентам как можно раньше начать получать пользу от терапии, которая может значительно улучшить качество их жизни. [24]
В данных случаях могут быть применимы процедуры условного или ускоренного одобрения, которые подразумевают исполнение держателем регистрационного удостоверения особых обязательств.
Ускоренная регистрация ("Accelerated approval", FDA, США) - программа для раннего одобрения лекарственных препаратов для лечения серьезных заболеваний и удовлетворения неудовлетворенной медицинской потребности, основанная на данных суррогатных конечных точек. При одобрении лекарственных препаратов по данной процедуре фармацевтические компании по-прежнему обязаны проводить исследования для подтверждения ожидаемой клинической пользы. Эти исследования известны как подтверждающие исследования фазы 4. Если подтверждающее исследование показывает, что лекарственный препарат действительно приносит клиническую пользу, то FDA выдает традиционное одобрение препарата. Если подтверждающее исследование не покажет, что лекарственный препарат приносит клиническую пользу, FDAприменяет нормативные процедуры, которые могут привести к снятию препарата с рынка. [25]
Условная регистрация ("Conditional marketing authorisation", EMA, Европейский союз) - процедура выдачи условного регистрационного удостоверения для лекарственных препаратов, направленных на неудовлетворенную медицинскую потребность. В данную группу относятся лекарственные препараты для лечения, профилактики или диагностики серьезных или угрожающих жизни заболеваний, а также орфанные препараты. В интересах общественного здравоохранения такие лекарственные препараты могут быть одобрены на основании менее полных клинических данных, чем обычно требуется, если польза от немедленной доступности лекарственного средства превышает риск, связанный с необходимостью получения дополнительных данных. [26]
Условные регистрационные удостоверения действительны в течение одного года и могут ежегодно продлеваться. После выдачи условного регистрационного удостоверения владелец регистрационного удостоверения должен выполнить определенные обязательства в установленные сроки. Эти обязательства могут включать в себя завершение текущих или новых исследований или сбор дополнительных данных для подтверждения того, что соотношение пользы и риска препарата остается положительным. Если полные данные подтвердят, что польза от лекарственного средства превышает риски, лекарственный препарат получает стандартное регистрационное удостоверение. [26]
Данный анализ показал, что РКИ для пациентов с данными типами NTRK-положительных солидных опухолей невозможны. При этом в анализ первичной конечной точкой была заложена выживаемость без прогрессирования (ВБП). Если использовать в качестве первичной конечной точки общую выживаемость (ОВ), которая имеет большее значение для плательщиков, это приведет к еще большей продолжительности испытаний [12].
Проведение отдельных РКИ для различных типов опухолей с редкими геномными поломками может быть неосуществимо с учетом времени и ресурсов, необходимых для проведения программы РКИ. Поэтому для некоторых препаратов, в частности ингибиторов TRK, корзинные исследования являются единственным возможным подходом к оценке эффективности. [11,12]
- Корзинные исследования
Особенности корзинных исследований:
● Включает различные типы опухолей, что позволяет изучать влияние исследуемого препарата на одно геномное изменение при назначении независимо от типа опухоли.
● Группа сравнения отсутствует. Хотя теоретически возможен параллельный набор пациентов в когорту сравнения, но вряд ли достижимы в данном сценарии корректная рандомизация и сопоставимость групп. Кроме того, набор пациентов в когорту сравнения может не соответствовать этическим стандартам проведения клинических исследований, если на основании уже имеющихся данных исследуемый препарат предоставляет значительное преимущество по сравнению со стандартной терапией.
Объединение пациентов с различными типами опухолей в одну группу в рамках корзинного исследования обеспечивает более быстрый доступ к новым методам лечения для пациентов с редкими опухолями. Однако корзинные исследования имеют ряд ограничений: малый объем выборки и ее значительная гетерогенность, отсутствие рандомизации и препарата сравнения. [11]
Ведутся дальнейшие дискуссии относительно того, как можно улучшить дизайн корзинных исследований, дополнить их методами непрямого сравнения, данными реальной клинической практики (RWD, real world data) или использовать более совершенные аналитические методы. Эта работа нуждается в согласованном диалоге между производителями лекарственных препаратов, врачами-исследователями, регуляторами и центрами ОТЗ, чтобы обеспечить генерацию данных надлежащего качества и принятие этих типов доказательств достаточными для регистрации и последующего финансирования технологий здравоохранения.
- Отсутствие препарата сравнения
Полезным источником данных для сравнения может быть естественное течение болезни [15], однако для нового биомаркера еще не накоплен достаточный объем данных и длительность наблюдения, чтобы сравнивать новое лечение с ними.
Отсутствие подходящего компаратора усложняет определение клинической эффективности и репрезентативной согласованной ценности. Прецизионная онкология требует новых и более совершенных дизайнов клинических исследований и аналитических методов для снижения неопределенности при регистрации и ОТЗ.
- Гетерогенность выборки
На данные клинических исследований оказывает влияние различное распределение типов опухолей, часть из которых отличается индолентным течением, а другие, напротив, очень агрессивны [14,16]. Опубликованы субанализы по группам опухолей, однако и они не развеивают сомнений относительно проблем связанных с гетерогенностью выборки. Так, например, группы "Рак щитовидной железы" и "Саркомы" включают различные гистологические варианты, отличающиеся по течению и стандартам лечения, а дальнейшее деление групп приводит к тому, что некоторые подгруппы распадаются до единичных наблюдений, на основании которых невозможно сделать статистические выводы [14,17,18].
Неизвестно влияние демографических и клинических характеристик выборки на результаты [19]. Например, количество линий предшествующей терапии может отражать как более тяжелые, пролеченные случаи, так и наоборот, медленно текущие заболевания с низкой агрессивностью, при которых больные проходят через множество сменяющих друг друга линий терапии без значительного ухудшения общего состояния.
Доля пациентов с метастазами в ЦНС также может отличаться между исследованиями, что может значительно повлиять на результаты [14,19].
Некоторые типы опухолей могут быть не представлены в корзинном исследовании из-за прописанных критериев исключения или из-за редкости опухоли [11].
Искажения, связанные с гетерогенностью выборки мультиплицируются при попытке сравнения данных различных исследований двух агностических препаратов между собой [20]. К обсуждению данного вопроса мы вернемся в разделе 3с.
- Суррогатные конечные точки
Необходимо проделать работу, чтобы собрать исходные данные о прогнозе заболевания, а также использовать конечные точки, выходящие за рамки частоты ответа и включающие прогрессирование заболевания, выживаемость и качество жизни. Данные конечные точки должны также быть приняты центрами ОТЗ.
3. Методы непрямого сравнения
Для систем здравоохранения одна из самых больших проблем заключается в клинической и экономической оценке агностических препаратов, необходимой для принятия решений относительно возмещения расходов. Однако сбор и сравнительный анализ данных остаются проблемой для агностической терапии. Для сравнения данных клинических исследований агностических препаратов с другими источниками данных используются методы непрямого сравнения. Клинические данные, предоставляемые во время подачи досье регулятору или центрам ОТЗ, могут быть дополнены скорректированными непрямыми сравнениями, когортами из данных RWD и сравнением с предшествующей линией терапии у тех же пациентов. [13]
- Когорты сравнения из данных RWD
Источниками данных могут служить клинико-геномные базы данных, наблюдательные клинические исследования, нозологические регистры и другие. Однако сбор данных представляет собой сложную задачу для новых и редких биомаркеров, так как требуется длительное время для накопления массива данных. Так например, естественное течение опухолей с перестройками NTRK в большой когорте пациентов из базы данных Flatiron Health было описано только в 2021 году, то есть через три года после регистрации в FDAпервого TRK-ингибитора [15]. RWD из базы данных Flatiron Health были включены в заявки на энтректиниб в качестве «виртуальных» групп сравнения в Германии и Швеции. В Германии анализ не был принят во внимание из-за методологических ограничений, в то время как шведское агентство по ОТЗ определило пользу проведенного анализа. В Канаде при оценке ларотректиниба RWD были включены не в качестве когорты сравнения, а как подтверждение неудовлетворенной медицинской потребности. [13]
Крупномасштабный сбор данных RWD по эффективности агностических препаратов представляет большую ценность, но как правило, невозможен до того, как терапия получит одобрение со стороны регуляторов. [13]
- Сравнение с предшествующей линией терапии
N. Brogaart и соавторы анализировали подачу агностических препаратов TRK ингибиторов в 13 странах. Восемь заявок (62%) включали сравнения с предшествующей линией терапии как часть сбора клинических данных. Хотя данный анализ не дает информации об относительной эффективности агностической терапии по сравнению с наилучшей стандартной терапией, его можно рассматривать в качестве дополнения для понимания пользы от применения исследуемого препарата [13]. Индекс GMI может подвергнуться серьезному искажению, если для назначения исследуемого препарата необязательным условием является прогрессирование на предшествующей линии противоопухолевой терапии [21].
c. Скорректированные непрямые сравнения
Из-за редкости целевого геномного изменения и гетерогенности выборок для агностических препаратов одной группы невозможно провести прямые сравнительные исследования [12]. Однако предоставление таких анализов часто является обязательным требованием со стороны центров ОТЗ [13].
Теоретически можно использовать MAIC-анализ, или скорректированное непрямое сравнение (англ. matching-adjusted indirect comparison), однако в условиях гетерогенной выборки в исследованиях агностических препаратов невозможно добиться полного соответствия характеристик выборок. Из-за большего количества различных типов опухолей, характеристики выборок могут не соответствовать друг другу в сравниваемых источниках данных, поэтому сравнение обязательно потребует сильных допущений относительно прогностической ценности параметров для разных типов опухолей [19,22]. Кроме того, небольшие размеры выборки, обычно наблюдаемые в испытаниях фазы II, не могут предоставить репрезентативное отражение наблюдаемых тенденций. Таким образом, значительная гетерогенность и малый объем выборок в агностических исследованиях ограничивает возможности MAIC-анализа и увеличивает вероятность ошибок и получения нерепрезентативных результатов исследования [22].
Предоставление дополнительных наборов данных, таких как данные реальной клинической практики, непрямые сравнения, сравнения с предшествующей линией терапии, а также увеличение объема выборки и длительности наблюдения может иметь решающее значение для вынесения рекомендаций о регистрации и возмещении агностических препаратов.
4. Адаптивные пути регистрации лекарственных препаратов, используемые различными регуляторами
Признавая перечисленные выше методологические проблемы, а также «неудовлетворенную медицинскую потребность», которая существует у пациентов с редкими или ультраредкими заболеваниями, регулирующие органы внедряют гибкие подходы к одобрению. Эти подходы известны как адаптивные пути, и их применение мы далее рассмотрим на примере агностических препаратов - ингибиторов TRK энтректиниба и ларотректиниба.
- Ранний диалог с регулятором
Статус "Прорыв в терапии" ("Breakthrough Therapy", FDA, США) — это процесс, предназначенный для ускорения разработки и рассмотрения препаратов, предназначенных для лечения серьезного состояния, в случае если предварительные клинические данные указывают на то, что препарат может демонстрировать существенное улучшение по сравнению с доступной терапией в отношении клинически значимой конечной точки. Основной целью присвоения статуса "Прорыв в терапии" является получение доказательств, необходимых для максимально эффективной поддержки одобрения. При этом регулятор дает рекомендации по эффективной программе разработки лекарственного препарата, начиная уже с фазы 1 и приветствует более частые встречи и письменные обращения. [23]
PRIME: приоритетные лекарства (EMA, Европейский союз) — это схема поддержки разработки лекарственных препаратов, направленных на неудовлетворенную медицинскую потребность. Схема включает возможность расширенного взаимодействия и раннего диалога с регулятором, чтобы разработчики перспективных лекарственных препаратов могли оптимизировать планы исследований и пройти ускоренное рассмотрение. Это помогает пациентам как можно раньше начать получать пользу от терапии, которая может значительно улучшить качество их жизни. [24]
- Одобрение на основе суррогатных конечных точек
В данных случаях могут быть применимы процедуры условного или ускоренного одобрения, которые подразумевают исполнение держателем регистрационного удостоверения особых обязательств.
Ускоренная регистрация ("Accelerated approval", FDA, США) - программа для раннего одобрения лекарственных препаратов для лечения серьезных заболеваний и удовлетворения неудовлетворенной медицинской потребности, основанная на данных суррогатных конечных точек. При одобрении лекарственных препаратов по данной процедуре фармацевтические компании по-прежнему обязаны проводить исследования для подтверждения ожидаемой клинической пользы. Эти исследования известны как подтверждающие исследования фазы 4. Если подтверждающее исследование показывает, что лекарственный препарат действительно приносит клиническую пользу, то FDA выдает традиционное одобрение препарата. Если подтверждающее исследование не покажет, что лекарственный препарат приносит клиническую пользу, FDAприменяет нормативные процедуры, которые могут привести к снятию препарата с рынка. [25]
Условная регистрация ("Conditional marketing authorisation", EMA, Европейский союз) - процедура выдачи условного регистрационного удостоверения для лекарственных препаратов, направленных на неудовлетворенную медицинскую потребность. В данную группу относятся лекарственные препараты для лечения, профилактики или диагностики серьезных или угрожающих жизни заболеваний, а также орфанные препараты. В интересах общественного здравоохранения такие лекарственные препараты могут быть одобрены на основании менее полных клинических данных, чем обычно требуется, если польза от немедленной доступности лекарственного средства превышает риск, связанный с необходимостью получения дополнительных данных. [26]
Условные регистрационные удостоверения действительны в течение одного года и могут ежегодно продлеваться. После выдачи условного регистрационного удостоверения владелец регистрационного удостоверения должен выполнить определенные обязательства в установленные сроки. Эти обязательства могут включать в себя завершение текущих или новых исследований или сбор дополнительных данных для подтверждения того, что соотношение пользы и риска препарата остается положительным. Если полные данные подтвердят, что польза от лекарственного средства превышает риски, лекарственный препарат получает стандартное регистрационное удостоверение. [26]
Условная регистрация (Решение №36 Совета Евразийской экономической комиссии) - процедура ускоренного одобрения определенных категорий лекарственных препаратов в целях обеспечения неудовлетворенных медицинских потребностей пациентов и защиты интересов здоровья населения на основании менее полных, чем обычно данных, но при выполнении установленных особых обязательств. Данная процедура также применима к лекарственным препаратам, имеющим статус орфанных или признанных орфанными в государствах-членах. Польза для здоровья населения от незамедлительной регистрации лекарственного препарата по данной процедуре должна превышать риск, связанный с отсрочкой предоставления дополнительных данных. В целях обеспечения соблюдения приемлемого баланса между облегчением доступа к лекарственным препаратам для пациентов с неудовлетворенными медицинскими потребностями и предотвращением регистрации лекарственных препаратов с неблагоприятным профилем безопасности или отрицательным соотношением "польза - риск" такие регистрации необходимо осуществлять при условии выполнения особых обязательств. Держателя регистрационного удостоверения необходимо обязать завершить или начать определенные исследования в целях подтверждения того, что соотношение "польза - риск" положительное; отсутствуют нерешенные вопросы, касающиеся безопасности, эффективности и качества лекарственного препарата. Особые условия и предельный срок их выполнения в качестве условий регистрации устанавливаются уполномоченным органом государства-члена и подлежат ежегодной оценке этим уполномоченным органом. [27]
Также на уровне ЕАЭС Решением № 36 Совета ЕЭК внесены понятия "данные реальной клинической практики" (данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и (или) к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников) и "доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики" (клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска применения лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа данных реальной клинической практики).[27]
с. Сокращение сроков рассмотрения
Приоритетное рассмотрение (англ. "Priority review", FDA, США) - процедура рассмотрения заявки в течение 6 месяцев (по сравнению с 10 месяцами при стандартном рассмотрении). Процедура направляет ресурсы регулятора на оценку заявок на лекарства, которые, в случае одобрения, будут способствовать значительному повышению безопасности или эффективности лечения, диагностики или профилактики серьезных заболеваний. Статус «Приоритетное рассмотрение» не меняет требований к качеству необходимых доказательств. [28]
Ускоренная экспертиза лекарственных препаратов (Решение №36 Совета Евразийской экономической комиссии) - процедура регистрации и экспертизы лекарственного препарата в референтном государстве в течение 100 рабочих дней с даты подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата до дня выдачи регистрационного удостоверения. Процедура применима в том числе в отношении орфанных лекарственных препаратов. [27]
d. Комплексные программы
Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) разработало «Стратегию SAKIGAKE», чтобы стать мировым лидером практического применения инновационных медицинских продуктов.
Стратегия запущена как комплексная программа, которая охватывает:
● фундаментальные исследования,
● клинические исследования,
● процессы регистрации и экспертизы лекарственных препаратов,
● фармаконадзор,
● покрытие населения программами медицинского страхования,
● улучшение инфраструктуры
● и создание благоприятной среды для деятельности фармацевтических компаний и их выхода на международный рынок.
Целью программы является продвижение исследований и разработок в Японии для скорейшего практического применения инновационных фармацевтических продуктов, медицинских устройств и продуктов регенеративной медицины. [29]
е. Понятие "Орфанный препарат"
В разных странах понятие "орфанный препарат" имеет различные определения и предназначения. Статус "орфанного" потенциально может давать преимущества при регистрации и клинико-экономической оценке препарата, а также предоставлять производителям льготы или поощрения. [13]
FDA (США) имеет право присваивать статус орфанного лекарственному препарату или биологическому продукту для профилактики, диагностики или лечения редкого заболевания или состояния. Присвоение статуса орфанного препарата дает разработчикам право на поощрения, включая налоговые льготы для клинических исследований, освобождение от некоторых выплат, а также право на семилетнюю рыночную эксклюзивность после одобрения. Разработчики, претендующие на получение статуса орфанного препарата, должны подать запрос в агентство. Признание препарата орфанным — это отдельный процесс, не связанный с регистрацией и доступом на рынок. Лекарства для редких заболеваний проходят такой же строгий процесс проверки, как и любые другие лекарственные препараты. [30]
EMA (Европейский союз) определят препарат как орфанный согласно следующим критериям:
● препарат предназначен для лечения, профилактики или диагностики жизнеугрожающего или хронического инвалидизирующего заболевания;
● распространенность заболевания не должна превышать 5 случаев на 10 000, или маловероятно, что маркетинг лекарственного препарата принесет достаточную прибыль, чтобы оправдать инвестиции, необходимые для его разработки;
● не существует удовлетворительного метода диагностики, профилактики или лечения соответствующего заболевания, или новый лекарственный препарат приносит значительную пользу по сравнению с одобренной стандартной терапией.
Заявки на получение статуса орфанных подает разработчик лекарственного препарата. Процесс оценки занимает максимум 90 дней с момента подачи заявления. Присвоение статуса орфанного препарата позволяет получить помощь со стороны регулятора в планировании программ сбора доказательств, снижение определенных выплат, а также эксклюзивные права на продажу лекарственного препарата после его коммерческой доступности. [31]
В Евразийском экономическом союзе орфанным считается препарат, предназначенный для лечения орфанного заболевания, включенного в перечни, которые ведутся в соответствии с законодательством отдельного государства-члена. Так как определение орфанности заболеваний подчинено национальным процедурам, препарат может иметь статус орфанного в одном государстве-члене и не иметь такого статуса в другом государстве-члене. В Российской Федерации присвоениеелекарственному препарату орфанного статуса происходит на уровне Министерства Здравоохранения в одностороннем порядке при оценке регистрационного досье. Разработчик не может самостоятельно подать заявку на присвоение препарату статуса орфанного, в том числе в случае изменения национального перечня орфанных заболеваний. [27] Однако, в настоящее время на общественном обсуждении находятся изменения в ФЗ-61 "Об обращении лекарственных средств". Процедура определения возможности рассматривать лекарственный препарат для медицинского применения в качестве орфанного лекарственного препарата будет проводиться как в отношении лекарственного препарата, уже зарегистрированного в соответствии с настоящим Федеральным законом либо в соответствии с правом Союза, так и в отношении незарегистрированного препарата. Процедура будет осуществляться в срок, не превышающий тридцати рабочих дней. [32]
Ларотректиниб - первый одобренный ингибитор TRK. В США ларотректиниб получил право на приоритетное рассмотрение, статус прорывной терапии и статус орфанного препарата, и в итоге получил агностическое одобрение FDA в ноябре 2018 г.
В 2019 г. ларотректиниб стал первым лекарственным препаратом с исключительно агностическим показанием, получившим одобрение в Европейском союзе. Лекарственный препарат был одобрен по процедуре условной регистрации. Ларотректиниб также получил одобрение регулирующих органов в Бразилии, Канаде и ряде других стран. [11]
Энтректиниб - ингибитор тирозинкиназ TRK и ROS1, разработанный для повышения эффективности в ЦНС [14].
FDA предоставило энтректинибу статус "Прорыв в терапии" и статус орфанного препарата. Впоследствии FDA одобрило энтректиниб в августе 2019 г.
В Европе энтректиниб получил статус PRIME в октябре 2017 г. В мае 2020 г. EMA рекомендовало одобрение энтректиниба на территории Европейского союза в соответствии с условным регистрационным разрешением для пациентов с NTRK- положительными солидными опухолями и ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого.
В Японии энтректиниб получил статус Sakigake в марте 2018 г., а в 2019 г. — одобрение Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения.
Энтректиниб также получил одобрение органов здравоохранения Австралии, Канады, Гонконга, Израиля и Южной Кореи и ряда других стран. [11]
5. Разрыв между регистрацией и возмещением агностических препаратов
Регуляторное одобрение может быть предоставлено, когда имеется достаточно доказательств того, что препарат эффективен и безопасен для использования, но органы ОТЗ также должны быть уверены, что препарат предлагает хорошее соотношение цены и качества по сравнению с одобренной стандартной терапией. В результате регулирующие органы часто принимают данные, полученные из однорукавных, корзинных или зонтичных исследований, которые обычно имеют первичную конечную точку в виде объективной частоты ответов у пациентов с геномной аберрацией. Однако большинству центров ОТЗ требуются сравнительные данные по выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также данные по эффективности при различных типах опухолей. [13]
Различный подход к оценке лекарственных препаратов со стороны регулятора и центров ОТЗ может привести к одобрению препаратов, которые не станут доступными для пациентов. Это приводит к созданию патовой ситуации, при которой система здравоохранения предоставляет пациентам ложную надежду, одобряя к применению лекарственный препарат, который не может быть назначен. Познакомимся с примерами, как системы здравоохранения разных стран стараются сократить разрыв между регистрацией и возмещением.
В Великобритании создан «Фонд лекарств от рака» (англ. "Cancer Drug Fund"), который обеспечивает доступ к многообещающим новым методам лечения онкологических заболеваний. Фонд работает в рамках программ так называемого "Управляемого доступа", требующих постоянного сбора данных для устранения клинической неопределенности. В настоящее время этот фонд сосредоточен на финансировании лечения рака с помощью лекарственных препаратов, ожидающих полной оценки NICE. В частности, расходы на энтректиниб и ларотректиниб были возмещены через Фонд в соответствии с рекомендацией NICE. Используя этот путь, Национальная служба здравоохранения может сделать лечение доступным в соответствии с условиями соглашения об управляемом доступе.[13]
Во Франции существует хорошо зарекомендовавшая себя схема раннего доступа, которая позволяет получить разрешение на временное использование (фр. Autorisation Temporaire d'Utilisation, ATU). Данный путь может использоваться как для групп пациентов (когортное разрешение) так и для отдельного пациента (именное разрешение). Рекомендация по временному применению также позволяет осуществлять мониторинг лекарственных средств, выписанных не по одобренным показаниям, при условии, что существует неудовлетворенная потребность и что соотношение польза/риск лекарственного средства считается положительным. Во Франции была дана положительная рекомендация о возмещении ларотректиниба в регионах с очень высокой неудовлетворенной потребностью, и впоследствии было запрошен сбор данных реальной клинической практики для включенных в возмещение групп пациентов. [13]
6. Руководства по оценке агностических препаратов
Принимая во внимание различные подходы к клиническим и экономическим оценкам агностических противоопухолевых препаратов в разных странах, необходимо создание дополнительных рекомендаций и экономической модели для оценки будущих агностических молекул.
В настоящее время некоторые страны отказываются от агностической терапии из-за неопределенности клинических данных, не готовы принимать данные RWD или не предоставляют четких указаний о требованиях к качеству RWD, или не имеют механизмов сбора RWD, похоже, не смогут каким-либо образом помочь себе или пациентам.
Однако некоторые центра ОТЗ разработали или находятся в процессе разработки руководств по оценке агностических методов лечения. Это необходимый и полезный подход для обеспечения рациональной оценки будущих методов лечения. Существует несколько инициатив в области нормативно-правового регулирования, которые потенциально могут выстроить систему оценки агностической терапии.
● Руководство по экономической оценке агностических противоопухолевых препаратов. CADTH, Канада, 2021 [33].
● Фармакоэкономические модели для агностических противоопухолевых препаратов: систематический обзор и фреймворк для принятия решений. NICE, Великобритания, 2021 [22].
● Исследование методов оценки и моделей оплаты для новых препаратов/прецизионных противоопухолевых препаратов. TLV, Швеция, 2021 [34].
Эти руководящие принципы, вероятно, окажут большое влияние на решение некоторых вопросов, поднятых в рамках этого анализа, и смогут помочь обеспечить согласованность подходов к сравнительным оценкам препаратов друг с другом и экономической оценке. Данные работы также могут привести к эволюции дизайна клинических исследований агностических противоопухолевых препаратов.
7. Заключение
Чтобы способствовать доступу пациентов к новым методам лечения в сложных терапевтических областях, таких как редкие опухоли, разрабатываются различные адаптивные пути, и регуляторные органы находятся на разных этапах принятия и использования в реальной клинической практике данных процедур.
Для снижения неопределенности при регистрации и оценке новых агностических противоопухолевых препаратов требуется усовершенствование дизайнов клинических исследований, методов сбора и анализа данных.
Следует поддерживать тесный диалог между регулятором, организациями ОТЗ и разработчиками лекарственных препаратов. Поскольку все стороны открывают новые горизонты, крайне важно сделать явными проблемы, связанные с получением доказательств для агностических молекул. Однако также важно согласовать и будущие шаги: диалог может помочь гарантировать, что доказательства, полученные для агностических молекул, будут лучше соответствовать требованиям регулятора и органов оценки. Однако неизбежно, что, изменившаяся картина может быть расплывчатой, пока накапливается больше данных о реальной ценности агностической терапии.
В то же время многие из этих методов лечения могут представлять собой последнюю надежду для онкологических больных, и существующая несогласованность может неоправданно задержать их доступ. Чтобы преодолеть это, политикам, регуляторам, плательщикам, фармацевтической промышленности и медицинскому сообществу необходимо будет предпринять многочисленные действия, которые в совокупности обеспечат доступ к безопасным, эффективным и ценным новым методам лечения, прокладывая путь к прецизионной медицине для всех.
Список литературы
Также на уровне ЕАЭС Решением № 36 Совета ЕЭК внесены понятия "данные реальной клинической практики" (данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и (или) к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников) и "доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики" (клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска применения лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа данных реальной клинической практики).[27]
с. Сокращение сроков рассмотрения
Приоритетное рассмотрение (англ. "Priority review", FDA, США) - процедура рассмотрения заявки в течение 6 месяцев (по сравнению с 10 месяцами при стандартном рассмотрении). Процедура направляет ресурсы регулятора на оценку заявок на лекарства, которые, в случае одобрения, будут способствовать значительному повышению безопасности или эффективности лечения, диагностики или профилактики серьезных заболеваний. Статус «Приоритетное рассмотрение» не меняет требований к качеству необходимых доказательств. [28]
Ускоренная экспертиза лекарственных препаратов (Решение №36 Совета Евразийской экономической комиссии) - процедура регистрации и экспертизы лекарственного препарата в референтном государстве в течение 100 рабочих дней с даты подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата до дня выдачи регистрационного удостоверения. Процедура применима в том числе в отношении орфанных лекарственных препаратов. [27]
d. Комплексные программы
Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) разработало «Стратегию SAKIGAKE», чтобы стать мировым лидером практического применения инновационных медицинских продуктов.
Стратегия запущена как комплексная программа, которая охватывает:
● фундаментальные исследования,
● клинические исследования,
● процессы регистрации и экспертизы лекарственных препаратов,
● фармаконадзор,
● покрытие населения программами медицинского страхования,
● улучшение инфраструктуры
● и создание благоприятной среды для деятельности фармацевтических компаний и их выхода на международный рынок.
Целью программы является продвижение исследований и разработок в Японии для скорейшего практического применения инновационных фармацевтических продуктов, медицинских устройств и продуктов регенеративной медицины. [29]
е. Понятие "Орфанный препарат"
В разных странах понятие "орфанный препарат" имеет различные определения и предназначения. Статус "орфанного" потенциально может давать преимущества при регистрации и клинико-экономической оценке препарата, а также предоставлять производителям льготы или поощрения. [13]
FDA (США) имеет право присваивать статус орфанного лекарственному препарату или биологическому продукту для профилактики, диагностики или лечения редкого заболевания или состояния. Присвоение статуса орфанного препарата дает разработчикам право на поощрения, включая налоговые льготы для клинических исследований, освобождение от некоторых выплат, а также право на семилетнюю рыночную эксклюзивность после одобрения. Разработчики, претендующие на получение статуса орфанного препарата, должны подать запрос в агентство. Признание препарата орфанным — это отдельный процесс, не связанный с регистрацией и доступом на рынок. Лекарства для редких заболеваний проходят такой же строгий процесс проверки, как и любые другие лекарственные препараты. [30]
EMA (Европейский союз) определят препарат как орфанный согласно следующим критериям:
● препарат предназначен для лечения, профилактики или диагностики жизнеугрожающего или хронического инвалидизирующего заболевания;
● распространенность заболевания не должна превышать 5 случаев на 10 000, или маловероятно, что маркетинг лекарственного препарата принесет достаточную прибыль, чтобы оправдать инвестиции, необходимые для его разработки;
● не существует удовлетворительного метода диагностики, профилактики или лечения соответствующего заболевания, или новый лекарственный препарат приносит значительную пользу по сравнению с одобренной стандартной терапией.
Заявки на получение статуса орфанных подает разработчик лекарственного препарата. Процесс оценки занимает максимум 90 дней с момента подачи заявления. Присвоение статуса орфанного препарата позволяет получить помощь со стороны регулятора в планировании программ сбора доказательств, снижение определенных выплат, а также эксклюзивные права на продажу лекарственного препарата после его коммерческой доступности. [31]
В Евразийском экономическом союзе орфанным считается препарат, предназначенный для лечения орфанного заболевания, включенного в перечни, которые ведутся в соответствии с законодательством отдельного государства-члена. Так как определение орфанности заболеваний подчинено национальным процедурам, препарат может иметь статус орфанного в одном государстве-члене и не иметь такого статуса в другом государстве-члене. В Российской Федерации присвоениеелекарственному препарату орфанного статуса происходит на уровне Министерства Здравоохранения в одностороннем порядке при оценке регистрационного досье. Разработчик не может самостоятельно подать заявку на присвоение препарату статуса орфанного, в том числе в случае изменения национального перечня орфанных заболеваний. [27] Однако, в настоящее время на общественном обсуждении находятся изменения в ФЗ-61 "Об обращении лекарственных средств". Процедура определения возможности рассматривать лекарственный препарат для медицинского применения в качестве орфанного лекарственного препарата будет проводиться как в отношении лекарственного препарата, уже зарегистрированного в соответствии с настоящим Федеральным законом либо в соответствии с правом Союза, так и в отношении незарегистрированного препарата. Процедура будет осуществляться в срок, не превышающий тридцати рабочих дней. [32]
- Примеры регистрации TRK-ингибиторов
Ларотректиниб - первый одобренный ингибитор TRK. В США ларотректиниб получил право на приоритетное рассмотрение, статус прорывной терапии и статус орфанного препарата, и в итоге получил агностическое одобрение FDA в ноябре 2018 г.
В 2019 г. ларотректиниб стал первым лекарственным препаратом с исключительно агностическим показанием, получившим одобрение в Европейском союзе. Лекарственный препарат был одобрен по процедуре условной регистрации. Ларотректиниб также получил одобрение регулирующих органов в Бразилии, Канаде и ряде других стран. [11]
Энтректиниб - ингибитор тирозинкиназ TRK и ROS1, разработанный для повышения эффективности в ЦНС [14].
FDA предоставило энтректинибу статус "Прорыв в терапии" и статус орфанного препарата. Впоследствии FDA одобрило энтректиниб в августе 2019 г.
В Европе энтректиниб получил статус PRIME в октябре 2017 г. В мае 2020 г. EMA рекомендовало одобрение энтректиниба на территории Европейского союза в соответствии с условным регистрационным разрешением для пациентов с NTRK- положительными солидными опухолями и ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого.
В Японии энтректиниб получил статус Sakigake в марте 2018 г., а в 2019 г. — одобрение Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения.
Энтректиниб также получил одобрение органов здравоохранения Австралии, Канады, Гонконга, Израиля и Южной Кореи и ряда других стран. [11]
5. Разрыв между регистрацией и возмещением агностических препаратов
Регуляторное одобрение может быть предоставлено, когда имеется достаточно доказательств того, что препарат эффективен и безопасен для использования, но органы ОТЗ также должны быть уверены, что препарат предлагает хорошее соотношение цены и качества по сравнению с одобренной стандартной терапией. В результате регулирующие органы часто принимают данные, полученные из однорукавных, корзинных или зонтичных исследований, которые обычно имеют первичную конечную точку в виде объективной частоты ответов у пациентов с геномной аберрацией. Однако большинству центров ОТЗ требуются сравнительные данные по выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также данные по эффективности при различных типах опухолей. [13]
Различный подход к оценке лекарственных препаратов со стороны регулятора и центров ОТЗ может привести к одобрению препаратов, которые не станут доступными для пациентов. Это приводит к созданию патовой ситуации, при которой система здравоохранения предоставляет пациентам ложную надежду, одобряя к применению лекарственный препарат, который не может быть назначен. Познакомимся с примерами, как системы здравоохранения разных стран стараются сократить разрыв между регистрацией и возмещением.
В Великобритании создан «Фонд лекарств от рака» (англ. "Cancer Drug Fund"), который обеспечивает доступ к многообещающим новым методам лечения онкологических заболеваний. Фонд работает в рамках программ так называемого "Управляемого доступа", требующих постоянного сбора данных для устранения клинической неопределенности. В настоящее время этот фонд сосредоточен на финансировании лечения рака с помощью лекарственных препаратов, ожидающих полной оценки NICE. В частности, расходы на энтректиниб и ларотректиниб были возмещены через Фонд в соответствии с рекомендацией NICE. Используя этот путь, Национальная служба здравоохранения может сделать лечение доступным в соответствии с условиями соглашения об управляемом доступе.[13]
Во Франции существует хорошо зарекомендовавшая себя схема раннего доступа, которая позволяет получить разрешение на временное использование (фр. Autorisation Temporaire d'Utilisation, ATU). Данный путь может использоваться как для групп пациентов (когортное разрешение) так и для отдельного пациента (именное разрешение). Рекомендация по временному применению также позволяет осуществлять мониторинг лекарственных средств, выписанных не по одобренным показаниям, при условии, что существует неудовлетворенная потребность и что соотношение польза/риск лекарственного средства считается положительным. Во Франции была дана положительная рекомендация о возмещении ларотректиниба в регионах с очень высокой неудовлетворенной потребностью, и впоследствии было запрошен сбор данных реальной клинической практики для включенных в возмещение групп пациентов. [13]
6. Руководства по оценке агностических препаратов
Принимая во внимание различные подходы к клиническим и экономическим оценкам агностических противоопухолевых препаратов в разных странах, необходимо создание дополнительных рекомендаций и экономической модели для оценки будущих агностических молекул.
В настоящее время некоторые страны отказываются от агностической терапии из-за неопределенности клинических данных, не готовы принимать данные RWD или не предоставляют четких указаний о требованиях к качеству RWD, или не имеют механизмов сбора RWD, похоже, не смогут каким-либо образом помочь себе или пациентам.
Однако некоторые центра ОТЗ разработали или находятся в процессе разработки руководств по оценке агностических методов лечения. Это необходимый и полезный подход для обеспечения рациональной оценки будущих методов лечения. Существует несколько инициатив в области нормативно-правового регулирования, которые потенциально могут выстроить систему оценки агностической терапии.
● Руководство по экономической оценке агностических противоопухолевых препаратов. CADTH, Канада, 2021 [33].
● Фармакоэкономические модели для агностических противоопухолевых препаратов: систематический обзор и фреймворк для принятия решений. NICE, Великобритания, 2021 [22].
● Исследование методов оценки и моделей оплаты для новых препаратов/прецизионных противоопухолевых препаратов. TLV, Швеция, 2021 [34].
Эти руководящие принципы, вероятно, окажут большое влияние на решение некоторых вопросов, поднятых в рамках этого анализа, и смогут помочь обеспечить согласованность подходов к сравнительным оценкам препаратов друг с другом и экономической оценке. Данные работы также могут привести к эволюции дизайна клинических исследований агностических противоопухолевых препаратов.
7. Заключение
Чтобы способствовать доступу пациентов к новым методам лечения в сложных терапевтических областях, таких как редкие опухоли, разрабатываются различные адаптивные пути, и регуляторные органы находятся на разных этапах принятия и использования в реальной клинической практике данных процедур.
Для снижения неопределенности при регистрации и оценке новых агностических противоопухолевых препаратов требуется усовершенствование дизайнов клинических исследований, методов сбора и анализа данных.
Следует поддерживать тесный диалог между регулятором, организациями ОТЗ и разработчиками лекарственных препаратов. Поскольку все стороны открывают новые горизонты, крайне важно сделать явными проблемы, связанные с получением доказательств для агностических молекул. Однако также важно согласовать и будущие шаги: диалог может помочь гарантировать, что доказательства, полученные для агностических молекул, будут лучше соответствовать требованиям регулятора и органов оценки. Однако неизбежно, что, изменившаяся картина может быть расплывчатой, пока накапливается больше данных о реальной ценности агностической терапии.
В то же время многие из этих методов лечения могут представлять собой последнюю надежду для онкологических больных, и существующая несогласованность может неоправданно задержать их доступ. Чтобы преодолеть это, политикам, регуляторам, плательщикам, фармацевтической промышленности и медицинскому сообществу необходимо будет предпринять многочисленные действия, которые в совокупности обеспечат доступ к безопасным, эффективным и ценным новым методам лечения, прокладывая путь к прецизионной медицине для всех.
Список литературы
- "Злокачественное новообразование бронхов и легкого." Рубрикатор клинических рекомендаций, 2021, https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/30_3. Accessed 08 06 2022.
- "Меланома кожи и слизистых оболочек." Рубрикатор клинических рекомендаций, 2020, https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/546_1. Accessed 08 06 2022.
- "Рак молочной железы." Рубрикатор клинических рекомендаций, 2021, https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4. Accessed 08 06 2022.
- Cocco, E. "NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy." NCBI, 2018, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC64195.... Accessed 8 June 2022.
- Lavacci, D. "Tumor-Agnostic Treatment for Cancer: When How is Better than Where." PubMed, 2020, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32307639/. Accessed 8 June 2022.
- "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION KEYTRUDA Reference ID: 4766009." Accessdata.fda.gov, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/lab.... Accessed 8 June 2022.
- "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION ROZLYTREK Reference ID: 4477931." Accessdata.fda.gov, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/lab.... Accessed 8 June 2022.
- "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION VITRAKVI Accelerated Approval (COR-NDAACTION-04)." Accessdata.fda.gov, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/lab.... Accessed 8 June 2022.
- "Novartis Tafinlar + Mekinist receives FDA approval for first tumor-agnostic indication for BRAF V600E solid tumors." Novartis, 22 June 2022, https://www.novartis.com/news/media-releases/novar.... Accessed 28 June 2022.
- Bodivit, L. "Oncology Targeted Therapy Pipeline." Roche data on file, 2021.
- Rodes Sanchez, M. "Bridging the Gap: Pathways for Regulatory and Health Technology Assessment of Histology Independent Medicines." OHE Consulting Report, London: Office of Health Economics., vol. Available at: https://www.ohe.org/publications/bridging-gappathw..., 2020.
- Lozano-Ortega, G. "Tumour-specific randomized controlled trials in rare oncogene-driven cancers: asking for the impossible?" PERSONALIZED & PRECISION MEDICINE - METHODOLOGICAL & STATISTICAL RESEARCH, vol. 22, no. 3, 2019, pp. 838-839.
- Brogaart, N. "Health technology assessment challenges associated with tumour-agnostic therapies: learnings from the assessments of entrectinib and larotrectinib." OHE Consulting Report, London: Office of Health Economics., vol. Available at: https://www.ohe.org/publications/learnings-assessm..., 2021.
- Doebele, RC. "Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors." Clin Cancer Res, vol. 27, no. 7, 2022, pp. 1302-1312.
- Demetri, GD. "Characteristics and outcomes of patients with NTRK fusion-positive (NTRK+) metastatic / locally advanced solid tumours receiving nonTRK inhibitor standard of care, and prognostic value of NTRK fusions in clinical practice." Annals of Oncology, vol. 32, no. 5, 2021, pp. 382-406.
- Hong, D. "Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials." Lancet Oncol, vol. 21, no. 4, 2020, pp. 531-540.
- Goto, K. "An updated analysis of the clinical efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive (NTRK-fp) sarcoma." Japanese Orthopaedic Association - 54th Annual Musculoskeletal Tumor Meeting, 2021.
- Waguespack, SG. "Efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive thyroid carcinoma." European Journal of Endocrinology, vol. 186, no. 6, 2022, pp. 631-643.
- Garcia-Foncillas, J. "Indirect Treatment Comparison of Larotrectinib versus Entrectinib in Treating Patients with TRK Gene Fusion Cancers." Cancers, vol. 14, 2022, p. 1793.
- Ogale, S. "A RESPONSE TO "THE POTENTIAL LONG-TERM COMPARATIVE EFFECTIVENESS OF LAROTRECTINIB AND ENTRECTINIB FOR SECOND-LINE TREATMENT OF TRK FUSIONPOSITIVE METASTATIC LUNG CANCER."" J Manag Care Spec Pharm ., vol. 26, no. 12, 2020, pp. 1616-1617.
- Italiano, A. "Growth modulation index (GMI) of larotrectinib versus prior systemic treatments in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion cancer." Ann of Onc, vol. 31, no. 4, 2020, pp. 473-474.
- Murphy, P. "Modelling approaches for histology-independent cancer drugs to inform NICE appraisals: a systematic review and decision-framework." Health Technol Assess ., vol. 25, no. 76, 2021.
- "Breakthrough Therapy | FDA." US Food and Drug Administration, 4 January 2018, https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrou.... Accessed 8 June 2022.
- "PRIME: priority medicines." European Medicines Agency |, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/rese.... Accessed 8 June 2022.
- "Accelerated Approval Program | FDA." US Food and Drug Administration, 26 October 2020, https://www.fda.gov/drugs/information-health-care-.... Accessed 8 June 2022.
- "Conditional marketing authorisation | European Medicines Agency." European Medicines Agency |, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/mark.... Accessed 8 June 2022.
- "Решение №36 "О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения."" Евразийская экономическая комиссия, 2022, http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/d.... Accessed 8 June 2022.
- "Priority Review | FDA." US Food and Drug Administration, 4 January 2018, https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrou.... Accessed 8 June 2022.
- Strategy of SAKIGAKE, https://www.mhlw.go.jp/english/policy/health-medic.... Accessed 28 June 2022.
- "Designating an Orphan Product: Drugs and Biological Products | FDA." US Food and Drug Administration, 7 September 2021, https://www.fda.gov/industry/developing-products-r.... Accessed 8 June 2022.
- "Orphan designation: Overview | European Medicines Agency." European Medicines Agency |, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/over.... Accessed 8 June 2022.
- "Проект постановления О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» в части приведения в соответствие с правом Евразийского экономического союза, регулирующим обращение лекарственных средств для медицинского применения." regulation.gov., https://regulation.gov.ru/projects#npa=101492. Accessed 28 June 2022.
- "CADTH Guidance for Economic Evaluations of Tumour Agnostic Products." CADTH, 2021, https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/mh001.... Accessed 8 June 2022.
- "Fortsatt utredning om utvärderingsmetoder och betalningsmodeller för nya läkemedel som ATMP och precisionsmedicin." TLV, 2021, https://www.tlv.se/om-oss/om-tlv/rapporter/arkiv/2.... Accessed 8 June 2022.
Стань членом сообщества
Заполните простую форму и мы сразу свяжемся с вами. Спасибо что присоединяетесь к нам!