Минимальный объем выборки Время до получения результатов исследования (годы) Достижимость Колоректальный рак 215 55 MASC 207 31 Папиллярный рак щитовидной железы 255 87 Анапластический рак щитовидной железы 206 104 Плоскоклеточный НМРЛ 206 104 Неплоскоклеточный НМРЛ 206 27 Рак поджелудочной железы 206 70 Саркома 209 17 Нейроэндокринные опухоли 222 76 Секреторный рак молочной железы 207 53 Несекреторный рак молочной железы 207 105 MASC - англ. mammary analogue secretory carcinoma, аналог секреторной карциномы молочной железы; НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого.
Данный анализ показал, что РКИ для пациентов с данными типами NTRK-положительных солидных опухолей невозможны. При этом в анализ первичной конечной точкой была заложена выживаемость без прогрессирования (ВБП). Если использовать в качестве первичной конечной точки общую выживаемость (ОВ), которая имеет большее значение для плательщиков, это приведет к еще большей продолжительности испытаний [12].
Проведение отдельных РКИ для различных типов опухолей с редкими геномными поломками может быть неосуществимо с учетом времени и ресурсов, необходимых для проведения программы РКИ. Поэтому для некоторых препаратов, в частности ингибиторов TRK, корзинные исследования являются единственным возможным подходом к оценке эффективности. [11,12]
- Корзинные исследования
Корзинные исследования (англ. "basket trial") являются одним из новых типов дизайна клинических исследований, появившихся для решения проблем сбора данных в прецизионной онкологии. Корзинные исследования включают в одну когорту пациентов с различными типами опухолей, имеющими определенные геномные изменения. [11]
Особенности корзинных исследований:
● Включает различные типы опухолей, что позволяет изучать влияние исследуемого препарата на одно геномное изменение при назначении независимо от типа опухоли.
● Группа сравнения отсутствует. Хотя теоретически возможен параллельный набор пациентов в когорту сравнения, но вряд ли достижимы в данном сценарии корректная рандомизация и сопоставимость групп. Кроме того, набор пациентов в когорту сравнения может не соответствовать этическим стандартам проведения клинических исследований, если на основании уже имеющихся данных исследуемый препарат предоставляет значительное преимущество по сравнению со стандартной терапией.
Объединение пациентов с различными типами опухолей в одну группу в рамках корзинного исследования обеспечивает более быстрый доступ к новым методам лечения для пациентов с редкими опухолями. Однако корзинные исследования имеют ряд ограничений: малый объем выборки и ее значительная гетерогенность, отсутствие рандомизации и препарата сравнения. [11]
Ведутся дальнейшие дискуссии относительно того, как можно улучшить дизайн корзинных исследований, дополнить их методами непрямого сравнения, данными реальной клинической практики (RWD, real world data) или использовать более совершенные аналитические методы. Эта работа нуждается в согласованном диалоге между производителями лекарственных препаратов, врачами-исследователями, регуляторами и центрами ОТЗ, чтобы обеспечить генерацию данных надлежащего качества и принятие этих типов доказательств достаточными для регистрации и последующего финансирования технологий здравоохранения.
- Отсутствие препарата сравнения
Отсутствие сравнительных данных считается основным, хотя и не единственным препятствием. Центры ОТЗ, как правило, просят сравнить новый метод лечения с активным(и) препаратом(ами) сравнения, которые наиболее актуальны для их страны [13]. Как правило, в случае агностических препаратов в клинические исследования включаются пациенты с различными типами опухолей (>10 различных типов), которые имеют совершенно разные стандарты лечения [14]. Поэтому невозможно выбрать подходящего компаратора для всех пациентов, а редкость конкретных мутаций или типов опухолей препятствует накоплению достаточных данных для получения репрезентативной выборки для каждого гистологического типа [12]. Сбор надежных сравнительных клинических данных в данном сценарии может быть клинически невыполнимым или экономически неэффективным.
Полезным источником данных для сравнения может быть естественное течение болезни [15], однако для нового биомаркера еще не накоплен достаточный объем данных и длительность наблюдения, чтобы сравнивать новое лечение с ними.
Отсутствие подходящего компаратора усложняет определение клинической эффективности и репрезентативной согласованной ценности. Прецизионная онкология требует новых и более совершенных дизайнов клинических исследований и аналитических методов для снижения неопределенности при регистрации и ОТЗ.
- Гетерогенность выборки
Так как в корзинные исследования включаются пациенты с различными гистологическими типами опухолей, существует обеспокоенность тем, что результаты лечения пациентов могут быть неоднородными [5]. Если эффективность терапии различается в зависимости от типа опухоли, полученные в условиях клинических исследований данные могут не отражать потенциальную пользу терапии в реальной клинической практике.
На данные клинических исследований оказывает влияние различное распределение типов опухолей, часть из которых отличается индолентным течением, а другие, напротив, очень агрессивны [14,16]. Опубликованы субанализы по группам опухолей, однако и они не развеивают сомнений относительно проблем связанных с гетерогенностью выборки. Так, например, группы "Рак щитовидной железы" и "Саркомы" включают различные гистологические варианты, отличающиеся по течению и стандартам лечения, а дальнейшее деление групп приводит к тому, что некоторые подгруппы распадаются до единичных наблюдений, на основании которых невозможно сделать статистические выводы [14,17,18].
Неизвестно влияние демографических и клинических характеристик выборки на результаты [19]. Например, количество линий предшествующей терапии может отражать как более тяжелые, пролеченные случаи, так и наоборот, медленно текущие заболевания с низкой агрессивностью, при которых больные проходят через множество сменяющих друг друга линий терапии без значительного ухудшения общего состояния.
Доля пациентов с метастазами в ЦНС также может отличаться между исследованиями, что может значительно повлиять на результаты [14,19].
Некоторые типы опухолей могут быть не представлены в корзинном исследовании из-за прописанных критериев исключения или из-за редкости опухоли [11].
Искажения, связанные с гетерогенностью выборки мультиплицируются при попытке сравнения данных различных исследований двух агностических препаратов между собой [20]. К обсуждению данного вопроса мы вернемся в разделе 3с.
- Суррогатные конечные точки
Использование суррогатных конечных точек не является уникальным для агностической терапии, в данном случае методологические проблемы шире и касаются в целом необходимости полагаться на данные исследований фазы II. Сохраняются расхождения между подходами, применяемыми регуляторами и центрами ОТЗ. Суррогатные конечные точки могут использоваться для утверждения регуляторами, однако возникают вопросы, каким образом эти данные могут быть проверены и осмысленно интегрированы в анализ экономической эффективности. Неопределенность в отношении связи суррогатных конечных точек и общей выживаемости могут снизить уровень доказательности в восприятии комиссии по ОТЗ. [11]
Необходимо проделать работу, чтобы собрать исходные данные о прогнозе заболевания, а также использовать конечные точки, выходящие за рамки частоты ответа и включающие прогрессирование заболевания, выживаемость и качество жизни. Данные конечные точки должны также быть приняты центрами ОТЗ.
3. Методы непрямого сравнения Для систем здравоохранения одна из самых больших проблем заключается в клинической и экономической оценке агностических препаратов, необходимой для принятия решений относительно возмещения расходов. Однако сбор и сравнительный анализ данных остаются проблемой для агностической терапии. Для сравнения данных клинических исследований агностических препаратов с другими источниками данных используются методы непрямого сравнения. Клинические данные, предоставляемые во время подачи досье регулятору или центрам ОТЗ, могут быть дополнены скорректированными непрямыми сравнениями, когортами из данных RWD и сравнением с предшествующей линией терапии у тех же пациентов. [13]
- Когорты сравнения из данных RWD
В некоторых странах данные однорукавных исследований могут быть приемлемы для регистрации и возмещения новых лекарственных препаратов, если естественное течение заболевания хорошо изучено и задокументировано, и подтверждена неудовлетворенная медицинская потребность. [13]
Источниками данных могут служить клинико-геномные базы данных, наблюдательные клинические исследования, нозологические регистры и другие. Однако сбор данных представляет собой сложную задачу для новых и редких биомаркеров, так как требуется длительное время для накопления массива данных. Так например, естественное течение опухолей с перестройками
NTRK в большой когорте пациентов из базы данных Flatiron Health было описано только в 2021 году, то есть через три года после регистрации в FDAпервого TRK-ингибитора [15]. RWD из базы данных Flatiron Health были включены в заявки на энтректиниб в качестве «виртуальных» групп сравнения в Германии и Швеции. В Германии анализ не был принят во внимание из-за методологических ограничений, в то время как шведское агентство по ОТЗ определило пользу проведенного анализа. В Канаде при оценке ларотректиниба RWD были включены не в качестве когорты сравнения, а как подтверждение неудовлетворенной медицинской потребности. [13]
Крупномасштабный сбор данных RWD по эффективности агностических препаратов представляет большую ценность, но как правило, невозможен до того, как терапия получит одобрение со стороны регуляторов. [13]
- Сравнение с предшествующей линией терапии
Представление об эффективности агностического препарата в контексте реальной клинической практики можно получить путем сопоставления длительности ремиссии на исследуемом лечении с предшествующей линией терапии у каждого конкретного пациента. Используется индекс модуляции роста (англ. Grow modulation index, GMI), который обычно определяется как соотношение ВБП на предшествующей линии терапии к ВБП на исследуемом препарате. [13]
N. Brogaart и соавторы анализировали подачу агностических препаратов TRK ингибиторов в 13 странах. Восемь заявок (62%) включали сравнения с предшествующей линией терапии как часть сбора клинических данных. Хотя данный анализ не дает информации об относительной эффективности агностической терапии по сравнению с наилучшей стандартной терапией, его можно рассматривать в качестве дополнения для понимания пользы от применения исследуемого препарата [13]. Индекс GMI может подвергнуться серьезному искажению, если для назначения исследуемого препарата необязательным условием является прогрессирование на предшествующей линии противоопухолевой терапии [21].
c. Скорректированные непрямые сравнения Из-за редкости целевого геномного изменения и гетерогенности выборок для агностических препаратов одной группы невозможно провести прямые сравнительные исследования [12]. Однако предоставление таких анализов часто является обязательным требованием со стороны центров ОТЗ [13].
Теоретически можно использовать MAIC-анализ, или скорректированное непрямое сравнение (англ. matching-adjusted indirect comparison), однако в условиях гетерогенной выборки в исследованиях агностических препаратов невозможно добиться полного соответствия характеристик выборок. Из-за большего количества различных типов опухолей, характеристики выборок могут не соответствовать друг другу в сравниваемых источниках данных, поэтому сравнение обязательно потребует сильных допущений относительно прогностической ценности параметров для разных типов опухолей [19,22]. Кроме того, небольшие размеры выборки, обычно наблюдаемые в испытаниях фазы II, не могут предоставить репрезентативное отражение наблюдаемых тенденций. Таким образом, значительная гетерогенность и малый объем выборок в агностических исследованиях ограничивает возможности MAIC-анализа и увеличивает вероятность ошибок и получения нерепрезентативных результатов исследования [22].
Предоставление дополнительных наборов данных, таких как данные реальной клинической практики, непрямые сравнения, сравнения с предшествующей линией терапии, а также увеличение объема выборки и длительности наблюдения может иметь решающее значение для вынесения рекомендаций о регистрации и возмещении агностических препаратов.
4. Адаптивные пути регистрации лекарственных препаратов, используемые различными регуляторами Признавая перечисленные выше методологические проблемы, а также «неудовлетворенную медицинскую потребность», которая существует у пациентов с редкими или ультраредкими заболеваниями, регулирующие органы внедряют гибкие подходы к одобрению. Эти подходы известны как адаптивные пути, и их применение мы далее рассмотрим на примере агностических препаратов - ингибиторов TRK энтректиниба и ларотректиниба.
- Ранний диалог с регулятором
Некоторые регуляторы готовы активно участвовать в разработке программ исследования новых препаратов и составлении планов сбора доказательств, что подчеркивает их вовлеченность в совершенствование системы здравоохранения и активную партнерскую позицию.
Статус "Прорыв в терапии" ("Breakthrough Therapy", FDA, США) — это процесс, предназначенный для ускорения разработки и рассмотрения препаратов, предназначенных для лечения серьезного состояния, в случае если предварительные клинические данные указывают на то, что препарат может демонстрировать существенное улучшение по сравнению с доступной терапией в отношении клинически значимой конечной точки. Основной целью присвоения статуса "Прорыв в терапии" является получение доказательств, необходимых для максимально эффективной поддержки одобрения. При этом регулятор дает рекомендации по эффективной программе разработки лекарственного препарата, начиная уже с фазы 1 и приветствует более частые встречи и письменные обращения. [23]
PRIME: приоритетные лекарства (EMA, Европейский союз) — это схема поддержки разработки лекарственных препаратов, направленных на неудовлетворенную медицинскую потребность. Схема включает возможность расширенного взаимодействия и раннего диалога с регулятором, чтобы разработчики перспективных лекарственных препаратов могли оптимизировать планы исследований и пройти ускоренное рассмотрение. Это помогает пациентам как можно раньше начать получать пользу от терапии, которая может значительно улучшить качество их жизни. [24]
- Одобрение на основе суррогатных конечных точек
Суррогатная конечная точка представляет собой маркер, который с определенной вероятностью предсказывает клиническую пользу, но сам по себе не являются мерой клинической пользы. К таким маркерам относятся лабораторные показатели, рентгенографические изображения, физические признаки или другие параметры. Использование суррогатных конечных точек позволяет значительно сократить время, необходимое для получения данных об эффективности исследуемых препаратов, однако оставляет место для неопределенности относительно влияния данных лекарственных препаратов на получение клинической пользы.
В данных случаях могут быть применимы процедуры условного или ускоренного одобрения, которые подразумевают исполнение держателем регистрационного удостоверения особых обязательств.
Ускоренная регистрация ("Accelerated approval", FDA, США) - программа для раннего одобрения лекарственных препаратов для лечения серьезных заболеваний и удовлетворения неудовлетворенной медицинской потребности, основанная на данных суррогатных конечных точек. При одобрении лекарственных препаратов по данной процедуре фармацевтические компании по-прежнему обязаны проводить исследования для подтверждения ожидаемой клинической пользы. Эти исследования известны как подтверждающие исследования фазы 4. Если подтверждающее исследование показывает, что лекарственный препарат действительно приносит клиническую пользу, то FDA выдает традиционное одобрение препарата. Если подтверждающее исследование не покажет, что лекарственный препарат приносит клиническую пользу, FDAприменяет нормативные процедуры, которые могут привести к снятию препарата с рынка. [25]
Условная регистрация ("Conditional marketing authorisation", EMA, Европейский союз) - процедура выдачи условного регистрационного удостоверения для лекарственных препаратов, направленных на неудовлетворенную медицинскую потребность. В данную группу относятся лекарственные препараты для лечения, профилактики или диагностики серьезных или угрожающих жизни заболеваний, а также орфанные препараты. В интересах общественного здравоохранения такие лекарственные препараты могут быть одобрены на основании менее полных клинических данных, чем обычно требуется, если польза от немедленной доступности лекарственного средства превышает риск, связанный с необходимостью получения дополнительных данных. [26]
Условные регистрационные удостоверения действительны в течение одного года и могут ежегодно продлеваться. После выдачи условного регистрационного удостоверения владелец регистрационного удостоверения должен выполнить определенные обязательства в установленные сроки. Эти обязательства могут включать в себя завершение текущих или новых исследований или сбор дополнительных данных для подтверждения того, что соотношение пользы и риска препарата остается положительным. Если полные данные подтвердят, что польза от лекарственного средства превышает риски, лекарственный препарат получает стандартное регистрационное удостоверение. [26]