Протоонкоген RET кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор, который играет физиологическую роль при эмбриональном развитии нервной системы и почек, участвует в передаче внутриклеточных сигналов пролиферации, дифференцировки, роста и выживания клеток [1].

Перестройки гена RET (слияния, транслокации) являются ключевыми событиями молекулярного патогенеза многих солидных опухолей, включая рак щитовидной железы и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [1].

Для каких пациентов характерно наличие RET-перестройки?
● Слияния RET присутствуют в 1–2% случаев неплоскоклеточного НМРЛ [2];
● Чаще встречается при аденокарциноме;
● В основном у некурящих пациентов;
● Чаще встречается у женщин;
● Более характерен для молодых пациентов [1];
● Развитие метастазов в ЦНС является частым явлением для RET-положительного рака легкого, и является плохим прогностическим фактором [3].

Генетические варианты
● KIF5B-RET является самым частым вариантом перестройки, описанным при НМРЛ, составляет 77-90% случаев;
● Перестройка CDC6-RET составляет 10–25% случаев;
● Другие варианты включают NCOA4-RET, TRIM33-RET, ZNF477P-RET, ERCC1-RET, HTR4-RET, CLIP1-RET (18%) [1].

Клинические рекомендации
Согласно действующим клиническим рекомендациям, молекулярно-генетическое исследование перестроек RET может быть рекомендовано для неплоскоклеточного (в том числе, диморфного) рака легкого для назначения экспериментальной терапии в рамках клинических исследований [4].

Методы диагностики
Определение перестроек RET при НМРЛ возможно с использованием методов FISH, ПЦР и высокопроизводительного секвенирования (NGS).

● Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) в настоящее время является стандартом для диагностики перестроек RET, метод имеет высокую чувствительность и специфичность. Возможны сложности при интерпретации результатов FISH исследования при перецентрических слияниях, очень близком расположении гена-партнера (как в некоторых случаях перестройки KIF5B-RET) и при возможных делециях. FISH не является оптимальным для скрининга, а также в тех случаях, когда информация о гене-партнере важна для клинического решения [5].

● ОТ-ПЦР (ПЦР с обратной транскрипцией) может выявлять химерные транскрипты и идентифицировать конкретную перестройку и ген-партнер, если в наборы включены специфические праймеры для данной перестройки. Метод сравнительной экспрессии 3'/5' экзонов гена может выявлять наличие перестройки, в том числе с новыми генами-партнерами, однако зависит от уровня экспрессии гена-партнера, поэтому может быть недостаточно надежен для принятия клинического решения без подтверждающего метода [5].

● Методы на основе высокопроизводительного секвенирования (NGS, next generation sequencing) имеют значительно преимущество, так как позволяют проводить одновременный анализ мутаций в нескольких генах. Это свойство "мультиплексности" особенно важно, когда необходимо анализировать несколько значимых генов одновременно, как в случае НМРЛ. Методы на основе РНК-NGS имеют высокую чувствительность и специфичность для определения транслокаций RET, могут выявлять ген-партнер и определять уровень экспрессии гена [5].

● Жидкостная биопсия (исследование опухолевой ДНК, циркулирующей в периферической крови) является важной возможностью для пациентов, у которые нет опухолевого материала для тестирования, или опухолевый материал не пригоден для тестирования. Однако жидкостная биопсия - это большой вызов для молекулярных генетиков, так как лишь несколько нанограмм внеклеточной ДНК возможно выделить из плазмы крови, и опухолевая ДНК часто представляет очень малую фракцию (0,1-50%), которая может быть сильно фрагментирована и нестабильна. При наличии опухолевого материала, пригодного для тестирования, следует использовать методы молекулярно-генетической диагностики на основе ткани опухоли [5].

Подходы к терапии
Первоначальные усилия по разработке таргетной терапии для этой популяции пациентов основывались на использовании мультикиназных ингибиторов с известной активностью в отношении рецепторов RET в дополнение к их активности в отношении других киназ, таких как VEGFR2. Мультикиназные ингибиторы продемонстрировали умеренную клиническую активность с высокой степенью токсичности, связанной с лечением. Эти исследования предоставили доказательство того, что слияния RET являются таргетируемыми мишенями при НМРЛ, и подчеркнули необходимость разработки селективных ингибиторов RET [6-8].

Многообещающая активность селективных RET-ингибиторов поддерживает реализацию стратегий молекулярного скрининга для выявления перестроек RET у пациентов с распространенным НМРЛ и другими солидными опухолями [9].

Список литературы.

1. Li, A. Y. "RET fusions in solid tumors." Cancer Treat Rev., vol. 81, 2019.
2. Imyanitov, E. N. "Molecular testing and targeted therapy for non-small cell lung cancer: Current status and perspectives." Critical Reviews in Oncology/Hematology, vol. 157, 2021.
3. Drilon, A. "Frequency of brain metastases and multikinase inhibitor outcomes in patients with RET-rearranged lung cancers." J Thorac Oncol, vol. 13, 2018, pp. 1595-601.
4. "Клинические рекомендации Злокачественное новообразование бронхов и легкого." Рубрикатор клинических рекомендаций, 2021, https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/30_3. Accessed 06 04 2022.
5. Belli, C. "ESMO recommendations on the standard methods to detect RET fusions and mutations in daily practice and clinical research." Annals of Oncology, vol. 32, no. 3, 2021, pp. 337-350.
6. Drilon, A. "Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial." Lancet Oncol, vol. 17, 2016, pp. 1653-60.
7. Hida, T. "A phase 2 study of lenvatinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinoma." Lung Cancer, vol. 138, 2019, pp. 124-30.
8. Yoh, K. "Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial." Lancet Respir Med, vol. 5, 2017.
9. Gainor, J. "Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study." Lancet Oncol 2021, 2021.

M-RU-00006930 Апрель 2022

Материал предназначен для медицинских работников.

Данный материал подготовлен при поддержке АО "Рош-Москва". Информация, размещенная в настоящем материале, носит исключительно научный характер и не является рекламой.