NTRK - семейство генов нейротрофных рецепторных тирозинкиназ, включающее три гена: NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Гены NTRK1/2/3 кодируют белки TRK A/B/C (тропомиозинрецепторные киназы А, В и С) соответственно. Белки TRK участвуют в активации клеточного роста, пролиферации и выживания [1].

Хромосомные перестройки, вызывающие слияние генов NTRK с активирующими генами-партнерами, могут приводить к синтезу химерных белков TRK, которые обеспечивают несущим мутацию клеткам селективное преимущество в росте и запускают каскады опухолевой трансформации (Amatu #1). Онкогенные перестройки NTRK описаны при 45 различных типах опухолей и 134-х гистологических подтипах [2]. Поэтому транслокации NTRK описывают как онкогенный драйвер, независимый от локализации и гистологического типа опухоли, то есть агностический (от англ. tumor agnostic) или панопухолевый биомаркер [3].

Химерные белки TRK являются перспективной мишенью для лекарственной терапии распространенных солидных опухолей, низкомолекулярные ингибиторы TRK демонстрируют высокую активность и благоприятный профиль переносимости при NTRK-положительных опухолях [4,5].

Частота встречаемости перестроек NTRK
NTRK-индуцированные опухоли являются редким молекулярным подтипом, слияния генов NTRK встречаются примерно в 0,3% всех солидных опухолей, хотя частота варьируется в зависимости от типа опухоли [2]. Перестройки NTRK встречаются с частотой >90% при редких видах рака, таких как секреторная карцинома молочной железы и секреторная карцинома слюнной железы (mammary analog secretory carcinoma, MASC) [6].

Согласно данным недавно опубликованного анализа самой крупной на сегодняшний день когорты (более 295 000 пациентов), среди взрослых пациентов перестройки NTRK чаще всего встречаются при раке слюнных желез (2,43%), саркоме мягких тканей (1,27%) и раке щитовидной железы (1,25%) [2].

Больше всего взрослых пациентов с NTRK-индуцированными опухолями в исследовании Westphalen и соавт. имели немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ; n = 136, из которых 95 - аденокарцинома), рак молочной железы (n = 117, из которых 71 - неуточненного гистологического типа и 42 - инвазивная протоковая карцинома), саркому мягких тканей (n = 79, из которых 37 - неуточненного гистологического типа и 13 были липосаркомой) и колоректальный рак (КРР, n = 77, из которых 73 были аденокарциномой толстой кишки) [2].

Гены-партнеры онкогенных транслокаций NTRK
Наиболее распространенными являются слияния ETV6:NTRK3, TPM3:NTRK1 и LMNA:NTRK1, однако описано более 80 уникальных генов-партнеров для перестроек NTRK [2]. Большое разнообразие химерных транскриптов с участием генов NTRK подчеркивает необходимость использования высококачественных диагностических методов, обеспечивающих идентификацию не только описанных, но и новых генов-партнеров.

Транслокации генов NTRK, как правило, являются взаимоисключающими с другими драйверными мутациями
Опухоли, вызванные слиянием NTRK, обычно лишены других онкогенных драйверов, которые участвуют в сигнальных путях MAPK и PI3K (KRAS, PIK3CA) и с известными драйверными мутациями при раке молочной железы, КРР и НМРЛ [2]. Не было отмечено сочетания перестроек NTRK с мутациями в генах KRAS, NRAS, BRAF, EGFR, ALK, MET и ROS1 [7].

Транслокации генов NTRK и мутационная нагрузка
Медиана мутационной нагрузки опухоли была одинаковой в NTRK-положительных и отрицательных опухолях, в том числе при НМРЛ, но была увеличена при NTRK-положительном КРР [2].

Особенности КРР с микросателлитной нестабильностью (MSI)
Большинство случаев NTRK-положительного КРР имеют микросателлитную нестабильность (MSI) и могут быть классифицированы как спорадические. Однако, в отличие от классического спорадического MSI КРР, NTRK-положительный MSI КРР не несет мутации BRAF V600E. Вероятно, NTRK-положительный КРР с микросателлитной нестабильностью представляет собой новый редкий подтип, характеризующийся наличием слияния генов NTRK [2]. Данное наблюдение требует дальнейшего изучения, так как имеет прямое клиническое значение для выбора стратегии лечения данной группы пациентов.

Диагностика перестроек NTRK
Учитывая редкость слияний NTRK, важно охватить известные и неизвестные случаи слияния для выявления пациентов, которым показано лечение ингибиторами TRK. Благодаря своей способности выявлять новые, не описанные ранее слияния NTRK, исследования с помощью высокопроизводительного секвенирования (nextgeneration sequencing, NGS) являются наиболее перспективными для выявления пациентов с опухолями, содержащими слияние NTRK [8]. Руководство ESMO по тестированию NTRK также рекомендует иммуногистохимический скрининг с помощью антител к pan-TRK [9] с обязательным последующим подтверждением молекулярно-генетическими методами [8].

Список литературы
1. Amatu, A. "NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types." ESMO Open, vol. 1, no. e000023, 2016.

2. Westphalen, С. B. "Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population." npj Precision Oncology, vol. 5, no. 69, 2021.

3. Моисеенко, Ф. В. "Панопухолевые биомаркеры." Практическая онкология, vol. 22, no. 1, 2021, pp. 9-21.

4. Demetri, G. C. "Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors." Clin Cancer Res, 2022.

5. Drilon, A. "Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children." N. Engl. J. Med., vol. 378, 2018.

6. Кузнецова, О. А. "Значение выявления экспрессии белков TRK и перестроек в гене NTRK3 в секреторной карциноме молочной железы." Архив патологии, vol. 82, no. 4, 2020, pp. 53-57.

7. Rosen, E. Y. "TRK fusions are enriched in cancers with uncommon histologies and the absence of canonical driver mutations." Clin. Cancer Res., vol. 26, 2020.

8. Marchio, C. "ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research." Ann Oncol, vol. 30, no. 9, 2019, pp. 1417-1427.

9. РЗН 2021/14900. "Реагент VENTANA pan-TRK (EPR17341) Assay для качественного иммуногистохимического выявления С-концевой области протеинов А, В и С тропомиозин-рецепторной киназы (ТРК) для диагностики in vitro на иммуностейнерах автоматических серии BenchMark."

Материал предназначен для медицинских работников.

Данный материал подготовлен при поддержке АО "Рош-Москва". Информация, размещенная в настоящем материале, носит исключительно научный характер и не является рекламой.

M-RU-00006680 Март 2022