Большинство опухолей щитовидной железы, происходящих из фолликулярных клеток, первоначально лечат хирургическим путем или комбинацией хирургического вмешательства и терапии радиоактивным йодом (РЙТ) [1]. Комбинация данных методов может обеспечить длительный контроль заболевания, однако в конечном итоге примерно у 60–70% пациентов с низкодифференцированным и метастатическим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) опухоль становится рефрактерной к радиоактивному йоду (РЙР) [2]. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с РЙР ДРЩЖ составляет 3–5 лет [2].

При неэффективности РЙТ и доказанном прогрессировании опухоли в течение 3–12 мес согласно критериям RECIST 1.1 рекомендуется системная таргетная терапия с целью увеличения выживаемости пациентов [1]. Стандартом системной терапии ДРЩЖ являются мультикиназные ингибиторы ленватиниб и сорафениб [1]. Эффективность ленватиниба и сорафениба была продемонстрирована в исследованиях фазы III SELECT и DECISION соответственно [3,4] и подтверждена данными рутинной клинической практики [5-7]. В настоящее время не выявлено биомаркеров, которые были бы предикторами ответа на лечение мультикиназными ингибиторами.

Выявлен широкий спектр значимых генетических изменений при раке щитовидной железы: мутации и перестройки в гене BRAF, транслокации генов NTRK1/2/3, RET и ALK [8]. Идентификация этих драйверных мутаций привела к разработке новых таргетных методов лечения, которые можно было бы добавить к арсеналу средств лечения распространенного рака щитовидной железы [9].

BRAF
Активирующая мутация в гене BRAF (протоонкоген B-Raf) является наиболее распространенной драйверной мутацией при раке щитовидной железы. Типичная мутация BRAF V600E приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в 600-м положении, выявляется у ~ 45% взрослых пациентов с ДРЩЖ и ~ 58% пациентов с папиллярным раком щитовидной железы [8].

Слияния генов BRAF с различными генами-партнерами были описаны при папиллярном раке щитовидной железы, и представляю собой альтернативный способ активации протоонкогена B-Raf [8].

● Мультикиназные ингибиторы ленватиниб и сорафениб активны в отношении онкогенного B-Raf, который является одной из таргетируемых ими внутриклеточных мишеней [10].
● Ингибиторы BRAF и MEK в настоящее время продолжают изучаться для терапии ДРЩЖ, опубликованы результаты клинических испытаний Фазы II [11,12].
● Перспективным направлением исследования BRAF и MEK ингибиторов является восстановление способности опухоли накапливать радиоактивный йод при РЙР ДРЩЖ [13-15].

RET
При папиллярном раке щитовидной железы описано более 20 различных химерных транскриптов с участием гена RET (реаранжированного при трансфекции) [16]. Хотя перестройки RET обнаруживаются только в 10% случаев ДРЩЖ [17], они представляют собой значимую мишень при распространенном раке щитовидной железы. Перестройки RET приводят к конститутивной активации белка RET и аберрантной стимуляции сигнальных путей MAPK и PI3K [18].

● Мультикиназные ингибиторы ленватиниб и сорафениб обладают ингибирующей активностью в отношении RET; однако, как мультикиназные ингибиторы, они также обладают активностью против других тирозинкиназ (таких как VEGFR), что имеет значение для опосредованных эффектов побочных эффектов [9].
● Применение лекарственных препаратов, избирательно действующих на RET, может смягчить проблемы переносимости, сохраняя при этом противоопухолевую активность [19].

NTRK
Семейство генов NTRK (нейротрофных тирозинрецепторных киназ) включает три гена: NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Слияния генов NTRK с различными генами-партнерами представляют собой важный биомаркер при раке щитовидной железы [18]. Слияния генов NTRK1-3 были выявлены у взрослых и детей при различных типах опухолей и считаются основными онкогенными драйверами [20]. Перестройки NTRK особенно распространены в некоторых редких типах опухолей (например, секреторная карцинома слюнной железы, секреторная карцинома молочной железы и инфантильная фибросаркома), слияния генов NTRK также были идентифицированы при частых типах опухолей, включая рак щитовидной железы [21]. Частота слияний генов NTRK при раке щитовидной железы составляет 2,5–25,9%, при этом более высокая частота характерна для опухолей детского возраста [21,22].

● Селективные ингибиторы TRK могут расширить терапевтический арсенал и стать важной опцией лечения пациентов с прогрессирующим диссеминированным РЙР ДРЩЖ с перестройками генов NTRK [23].

ALK
Cлияния генов ALK (киназы анапластической лимфомы) также описаны при ДРЩЖ [8]. Наиболее распространенная перестройка ALK включает ген стриатина (STRN), но были идентифицированы и другие гены-партнеры [8].

● Опубликованные результаты применения ALK ингибиторов в агностическом показании предоставляют многообещающие, но ограниченные свидетельства эффективности при ALK-индуцированных солидных опухолях [24,25].

Алгоритм диагностики мутаций
● Возможный практический алгоритм диагностики начинается с проверки мутации BRAF V600E, чтобы исключить этот распространенный онкогенный фактор [9].

● Рекомендуется тестирование транслокаций RET, которые обычно взаимоисключающие c мутациями BRAF; однако в редких случаях BRAF V600E и RET могут быть сочетанными мутациями при ДРЩЖ, особенно у пациентов с рецидивирующим заболеванием [9].

● Если мутации BRAF и RET не обнаружены, рекомендуется pan-TRK иммуногистохимическое исследование с последующим подтверждением с помощью доступного молекулярно-генетического метода [9,26].

При доступности проведение комплексного геномного профилирования для данной группы пациентов может быть предпочтительным, так как позволяет определить большое количество биомаркеров, включая микросателлитную нестабильность и мутационную нагрузку опухоли, что открывает дополнительное окно возможностей не только для таргетной терапии, но и для иммунотерапии.

Междисциплинарная команда
Установленная связь между эндокринологами, специалистами по радиойодтерапии, патоморфологами, хирургами и химиотерапевтами в форме междисциплинарной рабочей группы необходима для обеспечения того, чтобы все пациенты с агрессивным раком щитовидной железы имели доступ к последним достижениям в лечении, включая клинические исследования. Рекомендуется, чтобы все пациенты, которые могут получить пользу от расширенной диагностики и таргетной терапии, направлялись в центр экспертизы, в котором есть такая мультидисциплинарная команда [9].

Заключение
Для выявления пациентов, которым могут быть полезны таргетные лекарственные препараты, важно, чтобы молекулярно-генетические исследования стали рутинным этапом клинической оценки пациентов с распространенным раком щитовидной железы.

Список литературы

1. "Дифференцированный рак щитовидной железы." Рубрикатор Клинических рекомендаций, 2020, https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/329_1. Accessed 08 04 2022.
2. Fugazzola, L. "2019 European Thyroid Association Guidelines for the Treatment and Follow-Up of Advanced Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer." European Thyroid Journal, vol. 8, no. 5, 2019, pp. 227-245.
3. Schlumberger, M. "Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer." N Engl J Med ., vol. 372, no. 7, 2015, pp. 621-30.
4. Brose, M. "Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial." Lancet ., vol. 384, no. 9940, 2014, pp. 319-28.
5. Balmelli, C. "Lenvatinib in advanced radioiodine-refractory thyroid cancer – a retrospective analysis of the Swiss lenvatinib named patient program." J Cancer, vol. 9, 2018, pp. 250-5.
6. Berdelou, A. "Lenvatinib for the treatment of radioiodine-refractory thyroid cancer in real-life practice." Thyroid, vol. 28, 2018, pp. 72-8.
7. Kim, M. "Tertiary care experience of sorafenib in the treatment of progressive radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma: a Korean multicenter study." Thyroid, vol. 28, 2018, pp. 340-8.
8. Cancer Genome Atlas Research Network. "Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma." Cell, vol. 159, 2014, pp. 676-90.
9. Capdevila, J. "Molecular diagnosis and targeted treatment of advanced follicular cell-derived thyroid cancer in the precision medicine era." Cancer Treatment Reviews, vol. 106, 2022.
10. Crispo, F. "BRAF inhibitors in thyroid cancer: clinical impact, mechanisms of resistance and future perspectives." Cancers (Basel), vol. 11, 2019.
11. Brose, M. "Vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label." Lancet oncol, vol. 17, 2016, pp. 1272-82.
12. Shah, M. "Results of randomized phase II trial of dabrafenib versus dabrafenib plus trametinib in BRAF-mutated papillary thyroid carcinoma." J Clin Oncol, vol. 35, 2017.
13. Dunn, L. "Vemurafenib redifferentiation of BRAF mutant, RAI-refractory thyroid cancers." J Clin Endocrinol Metab, vol. 104, 2019, pp. 1417-28.
14. Ho, A. "Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer." N Engl J Med, vol. 638, 2013, pp. 623-32.
15. Rothenberg, S. "Redifferentiation of iodine-refractory BRAF V600E-mutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib." Clin Cancer Res, vol. 21, 2015, pp. 1028-35.
16. Santoro, M. "RET gene fusions in malignancies of the thyroid and other tissues." Genes (Basel), vol. 11, 2020.
17. Pozdeev, N. "Genetic analysis of 779 advanced differentiated and anaplastic thyroid cancers." Clin Cancer Res, vol. 24, 2018, pp. 3059-68.
18. Tirro, E. "Molecular alterations in thyroid cancer: from bench to clinical practice." Genes (Basel), vol. 10, 2019.
19. Subbiah, V. "Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study." Lancet Diabetes Endocrinol, 2021.
20. Cocco, E. "NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy." Nat Rev Clin Oncol, vol. 15, 2018, pp. 731-47.
21. Gatalica, Z. "Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions." Mod Pathol, vol. 32, 2019, pp. 147-53.
22. Prasad, M. "NTRK fusion oncogenes in pediatric papillary thyroid carcinoma in northeast United States." Cancer, vol. 122, 2016, pp. 1097-107.
23. Demetri, G. "Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors." CLINICAL CANCER RESEARCH, 2022.
24. Mansfield, A. "Crizotinib in patients with tumors harboring ALK or ROS1 rearrangements in the NCI-MATCH trial." npj Precision Oncology, vol. 6, no. 13, 2022.
25. Swanton, C. "Activity and Safety of Alectinib for ALK-Altered Solid Tumors from MyPathway." AACR, 2022"Резолюция по итогам Консультационного совета
26. «Оптимизация алгоритма NTRK диагностики»." RUSSCO, 14 September 2021, https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2021/09/14-1/. Accessed 8 April 2022.

M-RU-00006991 Апрель 2022

Материал предназначен для медицинских работников.

Данный материал подготовлен при поддержке АО "Рош-Москва". Информация, размещенная в настоящем материале, носит исключительно научный характер и не является рекламой.