Немелкоклеточный рак легкого с перестройками гена NTRK
Стратегия лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) значительно изменилась с появлением таргетной терапии...
Get a free lesson
Just type your contacts
It's totally free
Стратегия лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) значительно изменилась с появлением таргетной терапии, нацеленной на специфические драйверы опухолевого роста. Приблизительно у одной трети пациентов с НМРЛ имеются значимые мутации, которые могут быть использованы для подбора таргетной терапии [1]. Использование таргетных препаратов расширяет возможности лечения данной группы пациентов и приводит к повышению выживаемости и улучшению профиля безопасности по сравнению с традиционной химиотерапией [2,3].

Препараты, действующие на такие онкогенные драйверы как киназа анапластической лимфомы (ALK), тирозинкиназа рецептора ROS1 (ROS1) и серин/треонин-протеинкиназа b-raf (BRAF) уже вошли в клинические рекомендации по лечению НМРЛ [4]. Перестройки генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK) недавно было описаны как новая мишень для терапии рака [5].

Гены NTRK и онкогенез
Гены NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) кодируют рецепторы тропомиозина (TRKA, TRKB, TRKC), которые участвуют в передаче сигналов внутри клетки и помогают клетками дифференцироваться и выживать [5].

Когда гены NTRK подвергаются хромосомной перестройке (транслокации), может произойти слияние с активирующими генами (ETV6, LMNA, TPM3 и т. д.). Образовавшийся в результате такой перестройки химерный ген может привести к синтезу активного онкогенного белка. Химерный белок TRK непрерывно подает сигналы роста, которые вызывают развитие опухоли [5].

Онкогенные перестройки генов NTRK обнаруживаются в различных солидных опухолях, включая НМРЛ, но их частота чрезвычайно низка и составляет примерно 0,5-1% от всех злокачественных опухолей [6].

Механизм действия TRK-ингибиторов
Поскольку NTRK-положительные раковые клетки выживают и размножаются из-за активности тирозинкиназы TRK, выживание и пролиферация этих клеток подавляются ингибиторами TRK.

Особенности NTRK-индуцированного рака легкого

● Перестройки генов NTRK обнаруживаются у 0,2-3,3% пациентов с НМРЛ, однако имеет важное значение для улучшения прогноза пациентов с TRK-положительным НМРЛ [7,8].

● Подобно транслокациям ALK, ROS1 и RET, перестройки генов NTRK чаще встречаются при аденокарциноме, а также у более молодых и некурящих пациентов [9].

● Особенно следует обратить внимание на молодых и ультрамолодых пациентов (от 20 до 50 лет) с распространенным НМРЛ, среди которых особенно часто встречаются онкогенные перестройки генов [9,10].

Диагностика NTRK при раке легкого
Высокопроизводительное секвенирование (next generation sequencing, NGS) является оптимальным методом для обнаружения перестроек генов NTRK при НМРЛ [11,12]. Большое разнообразие драйверных мутаций при раке легкого поддерживает необходимость применения надлежащим образом разработанных мультигенных панелей NGS для молекулярного профилирования [11]. Если методы NGS не доступны, возможен скрининг с помощью иммуногистохимического исследования с антителами к pan-TRK с обязательным последующим подтверждением молекулярно-генетическими методами [12].

Появление новой опции терапии с помощью ингибиторов TRK подчеркивает, что слияния NTRK являются важными биомаркерами, исследование которых может быть полезно для определения тактики лечения пациентов с неплоскоклеточным раком легкого [13].

Список литературы
1. Kris, M. G. "Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs." JAMA., vol. 311, no. 19, 2014, pp. 1998-2006.

2. Howlader, N. "The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality." N Engl J Med., vol. 383, no. 7, 2020, pp. 640-649.

3. Dhaval, R. "Precision Medicine in Lung Cancer Treatment." Surg Oncol Clin N Am., vol. 29, no. 1, 2020, pp. 15-21.

4. Клинические рекомендации. "ID: КР30/1. Злокачественное новообразование бронхов и легкого." https://cr.minzdrav.gov.ru/, 2021.

5. Amatu, A. "NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types." ESMO Open, vol. 1, 2016.

6. Westphalen, С. B. "Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population." npj Precision Oncology, vol. 5, no. 69, 2021.

7. Vaishnavi, A. "Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer." Nature Medicine, vol. 19, 2013, pp. 1469-1472.

8. Cocco, E. "NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy." Nature Reviews Clinical Oncology, vol. 15, 2018, pp. 731-747.

9. Farago, A. F. "Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer harboring an NTRK gene fusion." JCO Precis Oncol, vol. 2, 2018, pp. 1-12.

10. Garrana, S. H. "Clinical and Imaging Features of Non–Small-Cell Lung Cancer in Young Patients." Clinical Lung Cancer, vol. 22, no. 1, 2021, pp. 23-31.

11. Mosele, F. "Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group." Annals of Oncology, vol. 31, no. 11, 2020, pp. 1491-1505.

12. Marchiò, C. "ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research." Ann Oncol., vol. 30, no. 9, 2019, pp. 1417-1427.

13. Лактионов, К. К. "ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО." ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ, vol. 11, no. 3, 2021.

Материал предназначен для медицинских работников.

Данный материал подготовлен при поддержке АО "Рош-Москва". Информация, размещенная в настоящем материале, носит исключительно научный характер и не является рекламой.

M-RU-00006682 Март 2022

Стань членом сообщества
Заполните простую форму и мы сразу свяжемся с вами. Спасибо что присоединяетесь к нам!
Made on
Tilda