ROS1-положительный, или ROS1-индуцированный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) - один из редких молекулярных подтипов НМРЛ, характеризующийся наличием онкогенной перестройки гена ROS1 [1].

Ген ROS1 (c-ros онкоген 1) кодирует рецепторную тирозинкиназу ROS1, которая в нормальной легочной ткани экспрессируется слабо. Генетические перестройки ROS1 могут привести к синтезу активных химерных белков, которые действуют как онкогенные драйверы [2]. При аденокарциноме легкого перестройки гена ROS1впервые были идентифицированы в 2007 году [3], впоследствии были описаны различные гены-партнеры, такие как CD74, SLC34A1, EZR, SDC4, FIG, TPM3, LRIG3 и CCDC6 [4].

Ингибиторы тирозинкиназы ROS1 демонстрируют клиническую эффективность при лечении НМРЛ с реаранжировкой ROS1, поэтому диагностика транслокаций ROS1 как потенциальной терапевтической мишени при раке легкого имеет важное практическое значение [5,6].

Частота встречаемости перестроек ROS1
Слияния ROS1 обнаруживаются у 1–2% пациентов с НМРЛ, являются редким молекулярным подтипом данного заболевания:

● чаще встречаются у женщин - 3,4%, несколько реже у мужчин - 1,7%;

● чаще у некурящих пациентов - 3,2%, реже у курильщиков или бывших курильщиков - 1,1%;

● чаще у пациентов с аденокарциномой легкого - 2,5%, чем при других гистологических вариантах НМРЛ - 1,5% [1].

Реаранжировка гена ROS1 чаще встречается у женщин с отсутствием курения в анамнезе и у пациентов с аденокарциномой, однако ни один из этих параметров не исключает наличия транслокации ROS1. На сегодняшний день тестирование ROS1 рекомендуется для всех пациентов с неплоскоклеточным (в том числе диморфным) раком легкого [7].

Диагностика перестроек ROS1
Диагностика перестроек гена ROS1 возможна с использованием спектра молекулярно-генетических методов, таких как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), ПЦР, высокопроизводительное секвенирование (NGS, next generation sequencing) [8].

Возможно выполнение иммуногистохимического исследования (ИГХ) с антителами к ROS1 [9] в качестве скрининга, однако ИГХ обязательно должно подтверждаться с помощью молекулярно-генетических методов. Из-за высокой экспрессии ROS1 в альвеолярных макрофагах типа Ⅱ, и остеокластах в костных метастазах, существует вероятность ложноположительных результатов при использовании только ИГХ для определения статуса мутации гена ROS1 [8].

Метастазирование в головной мозг
При НМРЛ сообщается о высокой частоте метастазирования в головной мозг, достигающей 50% [10]. Многие ингибиторы тирозинкиназ являются сильными субстратами P-гликопротеина, белка-транспортера в составе гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [11]. P-гликопротеин участвует в обратном транспорте лекарств через ГЭБ и выводит их из головного мозга, из-за чего данные ингибиторы тирозинкиназ имеют ограниченную способность поддерживать эффективную концентрацию в ЦНС [12] и демонстрируют слабую эффективность в отношении опухолевых поражений ЦНС [13].

Чтобы улучшить результаты лечения пациентов ROS1-положительным НМРЛ, нужны новые опции лечения с высокой системной и интракраниальной эффективностью.


Список литературы
1. Bi, H. "Clinical characteristics of patients with ROS1 gene rearrangement in non-small cell lung cancer: a meta-analysis." Transl Cancer Res, vol. 9, no. 7, 2020, pp. 4383-4392.

2. Sehgal, K. "Targeting ROS1 rearrangements in non-small cell lung cancer with crizotinib and other kinase inhibitors." Transl Cancer Res, vol. 7, 2018.

3. Rikova, K. "Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer." Cell, vol. 131, 2007, pp. 1190-203.

4. Roskoski, R. "ROS1 protein-tyrosine kinase inhibitors in the treatment of ROS1 fusion protein-driven non-small cell lung cancers." Pharmacol Res, vol. 121, 2017, pp. 202-12.

5. Mazières, J. "Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: results from the EUROS1 cohort." J Clin Oncol, vol. 33, 2015, pp. 992-9.

6. Dziadziuszko, R. "Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer." J Clin Oncol, 2021.

7. "Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого." https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/30_3. Accessed 2021.

8. Rossi, G. "Detection of ROS1 rearrangement in non-small cell lung cancer: current and future perspectives." Lung Cancer, vol. 8, 2017, pp. 45-55.

9. РЗН 2021/13902. "Первичное кроличье моноклональное антитело VENTANA ROS1 (SP384) RabbitMonoclonal Primary Antibody для качественного обнаружения белка ROS1 в диагностике in vitro к иммуностейнерам автоматическим серии BenchMark."

10. Arrieta, O. "Villarreal-Garza C, Zamora J, et al. Long-term survival in patients with non-small cell lung cancer and synchronous brain metastasis treated with whole-brain radiotherapy and thoracic chemoradiation." Radiat Oncol., vol. 6, 2011, p. 166.

11. Fisher, H. "Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein." Neuro-Oncology, 2020.

12. Costa, D. B. "CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib." J Clin Oncol, vol. 2011, no. 29, 2011, p. 15.

13. Patil, Т. "The incidence of brain metastases in stage IV ROS1-rearranged non-small cell lung cancer and rate of central nervous system progression on crizotinib." J Thorac Oncol, vol. 13, 2018, pp. 1717-1726.

Материал предназначен для медицинских работников.

Данный материал подготовлен при поддержке АО "Рош-Москва". Информация, размещенная в настоящем материале, носит исключительно научный характер и не является рекламой.

M-RU-00006683 Март 2022