Медуллярный рак щитовидной железы
Активирующие мутации в гене RET являются значимым драйвером онкогенеза и потенциальной мишенью для таргетной терапии
Get a free lesson
Just type your contacts
It's totally free
Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — это редкий вид рака, развивающийся из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, продуцирующих кальцитонин [1]. В отличие от фолликулярных клеток, С-клетки имеют нейроэктодермальное происхождение, поэтому МРЩЖ представляет собой обособленный подтип рака щитовидной железы и кардинально отличается на уровне молекулярного патогенеза, клинических проявлений и, соответственно, подходов к терапии [2].

МРЩЖ составляет около 4-6% всех случаев рака щитовидной железы, в некоторых странах относительная доля МРЩЖ может снижаться до 1% за счет увеличения количества гистологически подтвержденных случаев опухолей щитовидной железы при интенсивном скрининге [1,3].

Генетические основы МРЩЖ
МРЩЖ может быть как спорадическим, так и наследственным. Наследственный МРЩЖ возникает либо совместно с другими эндокринными опухолями (множественная эндокринная неоплазия, МЭН; типы 2a и 2b), либо как самостоятельный наследственный синдром (семейный МРЩЖ) [2].

Для большинства случаев МРЩЖ характерна мутация в гене RET (реаранжированный при трансфекции протоонкоген) [4]. Мутации RET могут быть как герминальными, то есть унаследованными от родителей и присутствующими в каждой клетке тела; так и соматическими, то есть возникающими de novo и присутствующими только в клетках опухоли.

Герминальные активирующие мутации гена RET вызывают синдромы МЭН2 и семейный МРЩЖ, имеют аутосомно-доминантный тип наследования. В анализе распространенности мутаций в российской популяции среди пациентов с МЭН 2А наиболее частой мутацией являлась замена C634R (41%), далее по уменьшению частоты встречаемости C634Y (11%), C634S (7%), L790F (7%) и другие мутации, описанные в единичных семьях [4]. Во всех случаях синдрома МЭН 2В в работе Д.О. Газизовой и соавторов была выявлена замена М918Т [4].

При спорадическом МРЩЖ мутации гена RET в российской популяции описаны в 46 % случаев, из них 75% составляет мутация М918Т, реже встречаются мутации в 634-м и 620-м кодонах [4]. Данные согласуются с недавно опубликованными результатами реальной клинической практики, в котором соматические мутации RET были выявлены у 37% пациентов со спорадическим МРЩЖ, среди которых также преобладают мутации М918Т (40%), однако чаще встречаются мутации в 634-м кодоне: С634R (20%) и C634G (2%) [3].

Также описаны соматические мутации в генах HRAS, KRAS и реже NRAS, которые ассоциированы с менее агрессивным течением заболевания по сравнению с RET-индуцированными подтипами, и также являются потенциально интересными мишенями для таргетной терапии [4,5].

Диагностика герминальных мутаций RET

Согласно действующим клиническим рекомендациям, всем пациентам, имеющим диагноз МРЩЖ или семейный анамнез МРЩЖ или синдрома МЭН 2-го типа, рекомендовано генетическое исследование для определения герминальной мутации RET с целью определения прогноза заболевания [1].

Анализ на наличие герминальной мутации RET дифференцирует спорадические случаи и наследственные формы МРЩЖ.

Отдельные мутации могут указывать на предрасположенность к определенному фенотипу и клиническому течению. Это является важным, так как пациенту часто показано специальное наблюдение для раннего выявления феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоза.

Плановая диагностика генетического дефекта у членов семьи пациента с известной мутацией помогает раннему доклиническому выявлению синдромальных проявлений, своевременному планированию лечебных мероприятий, что ассоциируется с лучшими прогностическими показателями [1].

У родственников пациента существует риск развития МРЩЖ, ранняя диагностика предотвращает метазирование.

При обнаружении мутации RET обсуждается вопрос о проведении профилактической тиреоидэктомии и интраоперационной ревизии околощитовидных желез.

Стандартом диагностики герминальных мутаций в гене RET является относительно простой и доступный метод прямого секвенирования ДНК (секвенирование по Сэнгеру) [6]. Исследование выполняется в молекулярно-генетических центрах или лабораториях при онкологических учреждениях.

Однако в рутинной клинической практике менее 30% больных с МРЩЖ имеют известный статус мутации RET[7]. Одной из основных причин низкого охвата тестированием эксперты назвали отказ пациента от проведения молекулярно-генетических исследований.

● Следует уделить больше внимания просветительской работе среди пациентов и их родственников, объяснять цели молекулярно-генетического исследования, при необходимости помогать пациенту и его родственникам получить консультацию специалиста-генетика, онкопсихолога.

● Необходимо ответственно относиться к этическим аспектам диагностики герминальных мутаций, следовать рекомендациям профессиональных сообществ [2].

Второй причиной низкого охвата тестированием является малое количество лабораторий, осуществляющих выполнение исследований, отсутствие тарифов на данные молекулярно-генетические исследования в тарифных соглашениях большинства ТФОМС. На сегодняшний день выполнение исследования герминальных мутациях RET включено в территориальную программу только трех регионов: Калужская, Свердловская и Ленинградская области [8-10].

● Главным врачам региональных медицинских учреждений и главным внештатным специалистам регионов целесообразно рассмотреть возможность подачи в ТФОМС обоснований на формирование региональных тарифов на диагностику герминальных и соматических мутаций RET или рассмотреть возможность выполнения данных исследований в рамках межтерриториальных расчетов на базе учреждений, имеющих тарифы на диагностику мутаций RET.



Диагностика соматических мутаций RET
Диагностика соматических мутаций RET рекомендуется для пациентов с диссеминированными формами МРЩЖ при планировании лекарственной терапии [11].

● Наличие активирующей мутации RET М918Т связано с преимуществом в отношении общей выживаемости при применении мультикаиназного ингибитора кабозантиниба [12].

● Селективные ингибиторы RET демонстрируют высокую эффективность и снижение токсичности по сравнению с мультикаиназыми ингибиторами у пациентов с активирующими мутациями в гене RET и могут рассматриваться как опция лечения в рамках клинических исследований или назначения по жизненным показаниям [13].

Диагностика соматических мутаций RET может быть выполнена с помощью методов высокопроизводительного секвенирования (next generation sequencing, NGS), секвенирования по Сэнгеру или ПЦР. Предпочтительными являются методы на основе NGS, так как они обладают высокой чувствительностью, позволяют анализировать всю нуклеотидную последовательность гена RET, выявлять редкие или новые генетические варианты, что является довольно частым событием при медуллярным раке [6].

Заключение
Определение генетического паспорта медуллярного рака щитовидной железы является критически важным для дифференциальной диагностики наследственных и спорадических форм заболевания, определения прогноза, и планирования стратегии лекарственной терапии в соответствии с молекулярным подтипом опухоли.

Список литературы
  1. "Медуллярный рак щитовидной железы." Рубриктор Клинических рекомендаций, 2020, https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/332_1. Accessed 08 04 2022.
  2. Wells, S. A. "Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma." Thyroid., vol. 25, no. 6, 2015, pp. 567-610.
  3. Parikh, R. "Diagnostic characteristics, treatment patterns, and clinical outcomes for patients with advanced/metastatic medullary thyroid cancer." Thyroid Research, vol. 15, no. 2, 2022.
  4. Газизова, Д. О. "Прогностические критерии клинического течения и диагностика медуллярного рака щитовидной железы." ЭНДОКРИННАЯ ХИРУР, vol. 4, 2013, pp. 4-13.
  5. Ocafor, C. "Update on Targeted Therapy in Medullary Thyroid Cancer." Front Endocrinol (Lausanne), vol. 12, 2021
  6. Belli, C. "ESMO recommendations on the standard methods to detect RET fusions and mutations in daily practice and clinical research." Annals of Oncology, vol. 32, no. 3, 2021, pp. 337-350.
  7. "Внутренние данные АО "Рош-Москва". Консультационный совет по клинической практике лечения распространенного рака щитовидной железы."
  8. "Документы." ТФОМС Свердловской области, https://oms66.ru/uchastnikam-sistemy-oms/dokumenty.... Accessed 8 April 2022.
  9. "Тарифные соглашения." ТФОМС Калужской области, https://oms-kaluga.ru/documents/normativnye-dokume.... Accessed 8 April 2022.
  10. Тарифное соглашение по ОМС в Ленинградской области на 2022г. https://lofoms.spb.ru/ts_2022.
  11. "NCCN Guideline. Thyroid Carcinoma Version: 1.2022." https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?....
  12. Schlumberger, M. "Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma." Ann Oncol ., vol. 28, no. 11, 2017, pp. 2813-2819.
  13. Subbiah, V. "Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study." Lancet Diabetes Endocrinol, vol. 9, 2021, pp. 491-501.

M-RU-00006985 Апрель 2022

Материал предназначен для медицинских работников.

Данный материал подготовлен при поддержке АО "Рош-Москва". Информация, размещенная в настоящем материале, носит исключительно научный характер и не является рекламой.
Стань членом сообщества
Заполните простую форму и мы сразу свяжемся с вами. Спасибо что присоединяетесь к нам!
Made on
Tilda