Резолюция по итогам круглого стола
«Редкие опухоли - частая проблема в онкологии?»
«Научно-Практическое Общество «Редкие Опухоли»
Автономная некоммерческая организация Россия и стран СНГ
Председатель круглого стола: Феденко Александр Александрович, д.м.н., руководитель отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П. А. Герцена – филиала Федерального Государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства Здравоохранения России, исполнительный директор АНО «НПО «Редкие Опухоли».
Участники круглого стола:
1. Обсуждены проблемы диагностики пациентов с редкими опухолями.
2. Обсуждены достижения прецизионной медицины для терапии редких молекулярных подтипов опухолей.
3. Рассмотрены вопросы маршрутизации пациентов с целью улучшения диагностики редких опухолей.
4. Рассмотрены проблемы регистрации лекарственных препаратов в Российской Федерации и барьеры для регистрации таргетных препаратов для редких опухолей. Понятие "Орфанный препарат".
5. Обсуждены пути улучшения обеспечения доступа к лекарственной терапии.
Развитие прецизионной медицины позволило добиться значимого снижения смертности, повышения общей выживаемости и качества жизни онкологических пациентов [1-3]. Появление новых опций терапии, увеличивающих общую выживаемость пациентов с редкими онкологическими заболеваниями диктует необходимость обеспечения максимальной доступности лечения, в том числе с использованием современных молекулярно-генетических подходов.
Патоморфологическая диагностика
Выстраивание работы патологоанатомической службы играет ключевую роль в диагностике редких опухолей. Во-первых, специалисты патологоанатомических отделений по профилю "онкология", в которые исходно маршрутизируется биопсийный (операционный) материал, должны заподозрить что-то, не укладывающееся в общую картину и сделать первый шаг, чтобы предположить диагноз редкой опухоли и организовать направление биоматериала или цифровых изображений в соответствующий консультативный центр. Одним из удачных примеров для субъектов РФ может служить создание централизованных патологоанатомических отделений согласно Приказу Департамента здравоохранения г. Москвы от 16.03.2021 N 230 (ред. от 12.05.2021) "Об организации централизованных патолого-анатомических отделений по профилю "онкология" в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы".
Во-вторых, необходимо создание центров экспертизы. Исходя из того, какое решение примут наиболее компетентные специалисты, будет понятно, какие дополнительные исследования должны быть проведены, в том числе молекулярно-генетические исследования или комплексное геномное профилирование. Должна быть связь между центром экспертизы и патоморфологом ПАО по профилю "онкология", в которые исходно маршрутизируется биопсийный (операционный) материал. Это может быть реализовано в рамках цифровой трансформации отрасли. Идет запуск системы цифровой патанатомии в шести ЦПАО г. Москвы. Лабораторная информационная система решает проблему наличия узкоспециализированных специалистов в каждом учреждении (например, торакальное отделение, отделение опухолей головы и шеи, опухолей ЦНС и т.п.). Для редких опухолей цифровая патоморфология действительно может существенно улучшить результаты диагностики и может быть применена для России и стран СНГ.
Молекулярно-генетическая диагностика
На сегодняшний день не во всех лабораториях (в т.ч. лабораториях 4 группы (референс-центрах)) на территории субъектов РФ присутствует оборудование и реагенты, позволяющие проводить весь каскад тестирования пациентам с онкологическими заболеваниями. Удлиненная логистика биообразцов приводит к увеличению сроков тестирования, превышающему 10 рабочих дней [18], указанных в п.24 Приказа Министерства здравоохранения РФ от 24 марта 2016 г. N 179н "О Правилах проведения патолого-анатомических исследований". Развитие программы госгарантий требует максимальной проработки всех регуляторных документов, регламентирующих работу молекулярно-генетических лабораторий, должен быть законодательно отрегулирован стандарт оснащения лабораторий, спектр исследований, привязка к регионам.
На экспертном совете предложена схема иерархии лабораторий, работающих с молекулярно-генетическими методами:
1) первая группа (1 уровень, исполнительский) - локальные лаборатории, обеспечивающие в основном выполнение исследований второй степени сложности в регионе с прикрепленным контингентом от 1 000 000 застрахованных лиц;
2) вторая группа (2 уровень, организационно-методический) –территориальные экспертные лаборатории, обеспечивающие выполнение исследований 2, 3 и 4 степени сложности для регионов с прикрепленным контингентом от 3 000 000 и более застрахованных лиц или двух и более регионов по отдельным видам исследований;
3) третья группа (3 уровень, координационный) – лаборатории федеральных НМИЦ и/или референсных центров, обеспечивающие выполнение различных, в том числе уникальных и высокотехнологичных, видов исследований, имеющие функцию регистрации и применения тестов, разработанных в лаборатории, а также осуществляющие организационно-методическое и научно-методическое руководство с целью совершенствования лабораторной службы.
Кроме этого, экспертный совет отметил необходимость создания перечня опухолей, при которых рекомендовано тестирование методом высокопроизводительного секвенирования (секвенирования нового поколения, NGS), включая комплексное геномное профилирование. Потребность в расширенном молекулярно-генетическом тестировании эксперты отметили для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, опухолями желчных путей, пациентов с BRCA-ассоциированными опухолями (рак яичника, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак простаты), пациентов с опухолями невыявленной первичной локализации и другими редкими опухолями. Отдельной задачей выделено формирование перечня редких опухолей, которым необходимо выполнение тестирование методом высокопроизводительного секвенирования (секвенирования нового поколения, NGS), включая комплексное геномное профилирование. Методы на основе высокопроизводительного секвенирования должны быть внесены в клинические рекомендации по выделенным нозологиям.
Необходимо внесение в клинические рекомендации перечней биомаркеров, тестирование которых целесообразно для каждого вида опухолей и добавление четких алгоритмов назначения молекулярно-генетических исследований.
Только при своевременном обнаружении драйверной мутации можно говорить о постановке верного диагноза и определении лучшей тактики лечения пациента. Задержка в диагностике может приводить к подбору некорректной терапии. Даже дорогостоящие схемы лечения могут быть заведомо неэффективны у пациентов с драйверными мутациями. Это приводит к ухудшению прогноза пациента и влияет на достижение целей по одногодичной и пятилетней выживаемости в регионах.
Достижения прецизионной медицины
Понимание того, что рост опухоли определяется конкретными генетическими драйверами в большей степени, чем типом ткани, из которой развивается эта опухоль, позволяет улучшить клинические исходы при широком спектре онкологических заболеваний. Например, у пациентов с 15-ю различными типами опухолей с MSI-high и dMMR при применении ингибитора контрольных точек пембролизумаба частота объективного ответа (ЧОО) составила около 40% в пяти однорукавных исследованиях, и у 80% ответивших пациентов длительность ответа составила ≥ 6 месяцев, что привело к первому одобрению FDA первого показания для всех солидных опухолей на основе молекулярной мишени, а не ткани [11]. Подобные корзинные исследования ларотректиниба, включавшие 55 пациентов с 17-ю различными типами солидных опухолей со слияниями генов NTRK, продемонстрировали ЧОО 75%, при этом у 71% пациентов ответ длился ≥ 12 месяцев, что привело ко второму одобрения FDA показания для терапии на основе молекулярной мишени для всех солидных опухолей [12]. Этот подход был в дальнейшем подтвержден данными применения энтректиниба у 54 пациентов с солидными опухолями со слияниями генов NTRK c ЧОО 59% для взрослых пациентов и медианой длительности ответа 10,4 месяца, также получившего одобрение FDA по показанию для терапии на основе молекулярной мишени независимо от типа опухоли [13]. На стадии клинических исследований II-III фазы сейчас находятся 18 молекул для 13 различных биомаркеров, которые могут быть одобрены в качестве терапии на основе молекулярной мишени для всех типов опухолей к 2024 году: NTRK, FGFR, HRD, TMB, ALK, ATM, BRCA, EZH2, HER2, HER4, NRG1, RET1, ROS1 [14].
В настоящее время разработан ряд препаратов для редких опухолей. Уже одобренные в Европе и США таргетные препараты для опухолей со слияниями генов NTRK - энтректиниб, ларотректиниб, ROS1-положительного НМРЛ - энтректиниб, рака щитовидной железы с мутациями и перестройками RET - селперкатиниб и пралсетиниб, рака легкого с перестройками RET - селперкатиниб и пралсетиниб, рака легкого с пропуском 14 экзона с-MET- капматиниб, рака мочевого пузыря с мутациями FGFR - эрдафитиниб, - не зарегистрированы в России, производители сталкиваются с существенными задержками регистрации в РФ или вовсе не имеют открытых путей для регистрации [15]. Если редкие опухоли соответствуют установленным критериям частоты для орфанных заболеваний, данные заболевания могут быть рекомендованы экспертным советом к включению в Перечень редких (орфанных) заболеваний, а препаратам для лечения данных редких опухолей присвоен статус "орфанный (редкий) лекарственный препарат" для ускорения доступа пациентов к эффективным методам лечения.
Маршрутизация
В настоящее время согласно Приказу МЗ РФ № 116 "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "онкология" лечение пациентов с онкологическими заболеваниями должно осуществляться в регионе проживания и в медицинских учреждениях согласно приказу о маршрутизации, действующему в данном регионе. Данный приказ не содержит норм, которые запрещали бы лечащему врачу в случае необходимости маршрутизировать пациента для проведения консультации, верификации диагноза, выполнения дополнительных исследований, в том числе с использованием телемедицинских технологий.
Орфанные заболевания можно трактовать как сложные клинические случаи в работе врача-онколога первичного звена. В случае редких опухолей отдаленные результаты лечения напрямую зависят от опыта клиники [16]. Поэтому при выявлении у пациента редкой опухоли или при появлении подозрения на нее в ходе оказания скорой медицинской помощи его целесообразно переводить или направлять в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с таким типом опухолей, для определения тактики ведения и необходимости применения методов специализированного противоопухолевого лечения, как, например, это указано в клинических рекомендациях по лечению герминогенных опухолей у мужчин [17].
Необходимо написание алгоритма для первичного звена по выделению пациентов с редкими опухолями и организации для данных пациентов консультации в центре экспертизы, в том числе с использованием телемедицинских технологий, направления цифровых изображений или биопсийного (операционного) материала для консультации или выполнения дополнительных исследований.
Регистрация лекарственных препаратов для редких опухолей
Рак легкого - одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний [5], тем не менее, при развитии прецизионной медицины выделяются редкие молекулярные подтипы, которые по сути своей представляют отдельные нозологические формы, отличающиеся по клиническому течению и эффективности терапии, по частоте ответа и общей выживаемости при использовании таргетной терапии [6-8]. Немелкоклеточный рак легкого является классическим примером активного использования в рутинной практике молекулярно-генетического тестирования и определения биомаркеров для подбора эффективной таргетной терапии, нацеленной на различные молекулярные мишени: EGFR, ALK, ROS1, BRAF [4].
Согласно Федеральному закону "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 N 323-ФЗ заболевание является орфанным при частоте < 10 человек на 100 тыс. населения в год [9]. Редкие опухоли, такие как ROS1-положительные опухоли, RET-положительные опухоли, опухоли со слиянием генов NTRK соответствуют установленным критериям частоты орфанных заболеваний. Данные нозологии рекомендованы экспертным советом к включению в Перечень редких (орфанных) заболеваний.
Пациенты с редкими опухолями представляют собой особую когорту, которую важно и нужно отслеживать. Для этого необходимо создать специальный регистр пациентов с редкими злокачественными новообразованиями.
Решение Совета Евразийской Экономической Комиссии от 3 ноября 2016 года № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» дает определение термину "орфанный (редкий) лекарственный препарат" - лекарственный препарат, предназначенный для диагностики, этиопатогенетического или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания) редких (орфанных) заболеваний, частота которых не превышает официально определенного уровня в государстве-члене. Если препарат подается на регистрацию по нескольким показаниям, то для того чтобы он получил статус "орфанного", все его показания должны быть орфанными. Поэтому существует необходимость в актуальном обновлении перечня редких (орфанных) заболеваний опубликованного на сайте Минздрава в том числе с учетом редких опухолей.
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) требуют больших выборок пациентов и использования групп сравнения для каждого отдельного типа опухолей. При разработке терапии для редких опухолей из-за небольшой популяции пациентов поиск пациентов для РКИ может занять десятилетие, но по-прежнему не обеспечить демонстрацию статистически значимого клинического преимущества из-за малого размера выборки [10]. Такая задержка по времени может стать проблемой в случае недоступности альтернативных методов терапии соответствующего заболевания или непреодолимым барьером для регистрации препарата при невозможности проведения клинического исследования на территории страны. Поэтому экспертный совет считает приоритетом поддержку ускоренного пути регистрации препаратов для лечения редких опухолей как орфанных (редких) лекарственных препаратов, если показания соответствуют критериям орфанного заболевания по частоте.
Доступ к лекарственной терапии.
При внедрении в практику принципов персонализированной медицины очень важно обращать внимание на доступность лекарственной терапии. В этой области также существует ряд нерешенных проблем:
● Отсутствие проработанного алгоритма пересмотра списка редких (орфанных) заболеваний и включения туда редких опухолей.
● Несоответствие формата КИ, проводимых для данной группы препаратов, требованиям Постановления 871 "Об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи"
● Невозможность проведения стандартных фармакоэкономических исследований для оценки влияния на бюджет из за небольшой распространенности мутаций.
● Отсутствие нормативно правовой базы для внедрения программ разделения рисков для закупки лекарственных препаратов для данных пациентов.
Заключение
Эксперты пришли к выводу, что редкие опухоли, такие как ROS1-положительные опухоли, RET-положительные опухоли, опухоли со слиянием генов NTRK соответствуют установленным критериям частоты орфанных заболеваний. Данные редкие опухоли рекомендованы экспертным советом к включению в Перечень редких (орфанных) заболеваний. Упрощение регистрации препаратов для редких опухолей, актуализация клинических рекомендаций о выполнении молекулярно-генетических исследований, координация направления пациентов в центры экспертизы по лечению редких опухолей позволит улучшить качество оказания медицинской помощи при орфанных онкологических заболеваниях, будет способствовать развитию инфраструктуры молекулярно-генетических исследований и интеграции персонализированной медицины в практическое здравоохранение.
По результатам обсуждения текущих вопросов и актуальных проблем онкологической помощи в Российской Федерации, участниками круглого стола выносятся следующие предложения:
Автономная некоммерческая организация Россия и стран СНГ
Председатель круглого стола: Феденко Александр Александрович, д.м.н., руководитель отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П. А. Герцена – филиала Федерального Государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства Здравоохранения России, исполнительный директор АНО «НПО «Редкие Опухоли».
Участники круглого стола:
- Савёлов Никита Александрович заведующий патологоанатомическим отделением ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ, главный внештатный специалист по патологической анатомии в онкологии ДЗМ (Москва).
- Демидова Ирина Анатольевна к.м.н., заведующая молекулярно-биологической лабораторией ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ.
- Трякин Алексей Александрович, д.м.н., заместитель директора по научной работе, заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
- Строяковский Даниил Львович, к.м.н., заведующий отделением, врач-онколог высшей квалификационной категории, ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ
- Жукова Людмила Григорьевна, д.м.н., профессор РАН, заместитель директора МКНЦ им. А.С. Логинова по онкологии.
- Лактионов Константин Константинович, д.м.н, заместитель директора по лечебной работе (НИИ КО), заведующий отделением - врач-онколог ,ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
- Павлова Юлия Владимировна к.ю.н., доцент кафедры медицинского права Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, генеральный директор Национального института медицинского права.
1. Обсуждены проблемы диагностики пациентов с редкими опухолями.
2. Обсуждены достижения прецизионной медицины для терапии редких молекулярных подтипов опухолей.
3. Рассмотрены вопросы маршрутизации пациентов с целью улучшения диагностики редких опухолей.
4. Рассмотрены проблемы регистрации лекарственных препаратов в Российской Федерации и барьеры для регистрации таргетных препаратов для редких опухолей. Понятие "Орфанный препарат".
5. Обсуждены пути улучшения обеспечения доступа к лекарственной терапии.
Развитие прецизионной медицины позволило добиться значимого снижения смертности, повышения общей выживаемости и качества жизни онкологических пациентов [1-3]. Появление новых опций терапии, увеличивающих общую выживаемость пациентов с редкими онкологическими заболеваниями диктует необходимость обеспечения максимальной доступности лечения, в том числе с использованием современных молекулярно-генетических подходов.
Патоморфологическая диагностика
Выстраивание работы патологоанатомической службы играет ключевую роль в диагностике редких опухолей. Во-первых, специалисты патологоанатомических отделений по профилю "онкология", в которые исходно маршрутизируется биопсийный (операционный) материал, должны заподозрить что-то, не укладывающееся в общую картину и сделать первый шаг, чтобы предположить диагноз редкой опухоли и организовать направление биоматериала или цифровых изображений в соответствующий консультативный центр. Одним из удачных примеров для субъектов РФ может служить создание централизованных патологоанатомических отделений согласно Приказу Департамента здравоохранения г. Москвы от 16.03.2021 N 230 (ред. от 12.05.2021) "Об организации централизованных патолого-анатомических отделений по профилю "онкология" в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы".
Во-вторых, необходимо создание центров экспертизы. Исходя из того, какое решение примут наиболее компетентные специалисты, будет понятно, какие дополнительные исследования должны быть проведены, в том числе молекулярно-генетические исследования или комплексное геномное профилирование. Должна быть связь между центром экспертизы и патоморфологом ПАО по профилю "онкология", в которые исходно маршрутизируется биопсийный (операционный) материал. Это может быть реализовано в рамках цифровой трансформации отрасли. Идет запуск системы цифровой патанатомии в шести ЦПАО г. Москвы. Лабораторная информационная система решает проблему наличия узкоспециализированных специалистов в каждом учреждении (например, торакальное отделение, отделение опухолей головы и шеи, опухолей ЦНС и т.п.). Для редких опухолей цифровая патоморфология действительно может существенно улучшить результаты диагностики и может быть применена для России и стран СНГ.
Молекулярно-генетическая диагностика
На сегодняшний день не во всех лабораториях (в т.ч. лабораториях 4 группы (референс-центрах)) на территории субъектов РФ присутствует оборудование и реагенты, позволяющие проводить весь каскад тестирования пациентам с онкологическими заболеваниями. Удлиненная логистика биообразцов приводит к увеличению сроков тестирования, превышающему 10 рабочих дней [18], указанных в п.24 Приказа Министерства здравоохранения РФ от 24 марта 2016 г. N 179н "О Правилах проведения патолого-анатомических исследований". Развитие программы госгарантий требует максимальной проработки всех регуляторных документов, регламентирующих работу молекулярно-генетических лабораторий, должен быть законодательно отрегулирован стандарт оснащения лабораторий, спектр исследований, привязка к регионам.
На экспертном совете предложена схема иерархии лабораторий, работающих с молекулярно-генетическими методами:
1) первая группа (1 уровень, исполнительский) - локальные лаборатории, обеспечивающие в основном выполнение исследований второй степени сложности в регионе с прикрепленным контингентом от 1 000 000 застрахованных лиц;
2) вторая группа (2 уровень, организационно-методический) –территориальные экспертные лаборатории, обеспечивающие выполнение исследований 2, 3 и 4 степени сложности для регионов с прикрепленным контингентом от 3 000 000 и более застрахованных лиц или двух и более регионов по отдельным видам исследований;
3) третья группа (3 уровень, координационный) – лаборатории федеральных НМИЦ и/или референсных центров, обеспечивающие выполнение различных, в том числе уникальных и высокотехнологичных, видов исследований, имеющие функцию регистрации и применения тестов, разработанных в лаборатории, а также осуществляющие организационно-методическое и научно-методическое руководство с целью совершенствования лабораторной службы.
Кроме этого, экспертный совет отметил необходимость создания перечня опухолей, при которых рекомендовано тестирование методом высокопроизводительного секвенирования (секвенирования нового поколения, NGS), включая комплексное геномное профилирование. Потребность в расширенном молекулярно-генетическом тестировании эксперты отметили для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, опухолями желчных путей, пациентов с BRCA-ассоциированными опухолями (рак яичника, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак простаты), пациентов с опухолями невыявленной первичной локализации и другими редкими опухолями. Отдельной задачей выделено формирование перечня редких опухолей, которым необходимо выполнение тестирование методом высокопроизводительного секвенирования (секвенирования нового поколения, NGS), включая комплексное геномное профилирование. Методы на основе высокопроизводительного секвенирования должны быть внесены в клинические рекомендации по выделенным нозологиям.
Необходимо внесение в клинические рекомендации перечней биомаркеров, тестирование которых целесообразно для каждого вида опухолей и добавление четких алгоритмов назначения молекулярно-генетических исследований.
Только при своевременном обнаружении драйверной мутации можно говорить о постановке верного диагноза и определении лучшей тактики лечения пациента. Задержка в диагностике может приводить к подбору некорректной терапии. Даже дорогостоящие схемы лечения могут быть заведомо неэффективны у пациентов с драйверными мутациями. Это приводит к ухудшению прогноза пациента и влияет на достижение целей по одногодичной и пятилетней выживаемости в регионах.
Достижения прецизионной медицины
Понимание того, что рост опухоли определяется конкретными генетическими драйверами в большей степени, чем типом ткани, из которой развивается эта опухоль, позволяет улучшить клинические исходы при широком спектре онкологических заболеваний. Например, у пациентов с 15-ю различными типами опухолей с MSI-high и dMMR при применении ингибитора контрольных точек пембролизумаба частота объективного ответа (ЧОО) составила около 40% в пяти однорукавных исследованиях, и у 80% ответивших пациентов длительность ответа составила ≥ 6 месяцев, что привело к первому одобрению FDA первого показания для всех солидных опухолей на основе молекулярной мишени, а не ткани [11]. Подобные корзинные исследования ларотректиниба, включавшие 55 пациентов с 17-ю различными типами солидных опухолей со слияниями генов NTRK, продемонстрировали ЧОО 75%, при этом у 71% пациентов ответ длился ≥ 12 месяцев, что привело ко второму одобрения FDA показания для терапии на основе молекулярной мишени для всех солидных опухолей [12]. Этот подход был в дальнейшем подтвержден данными применения энтректиниба у 54 пациентов с солидными опухолями со слияниями генов NTRK c ЧОО 59% для взрослых пациентов и медианой длительности ответа 10,4 месяца, также получившего одобрение FDA по показанию для терапии на основе молекулярной мишени независимо от типа опухоли [13]. На стадии клинических исследований II-III фазы сейчас находятся 18 молекул для 13 различных биомаркеров, которые могут быть одобрены в качестве терапии на основе молекулярной мишени для всех типов опухолей к 2024 году: NTRK, FGFR, HRD, TMB, ALK, ATM, BRCA, EZH2, HER2, HER4, NRG1, RET1, ROS1 [14].
В настоящее время разработан ряд препаратов для редких опухолей. Уже одобренные в Европе и США таргетные препараты для опухолей со слияниями генов NTRK - энтректиниб, ларотректиниб, ROS1-положительного НМРЛ - энтректиниб, рака щитовидной железы с мутациями и перестройками RET - селперкатиниб и пралсетиниб, рака легкого с перестройками RET - селперкатиниб и пралсетиниб, рака легкого с пропуском 14 экзона с-MET- капматиниб, рака мочевого пузыря с мутациями FGFR - эрдафитиниб, - не зарегистрированы в России, производители сталкиваются с существенными задержками регистрации в РФ или вовсе не имеют открытых путей для регистрации [15]. Если редкие опухоли соответствуют установленным критериям частоты для орфанных заболеваний, данные заболевания могут быть рекомендованы экспертным советом к включению в Перечень редких (орфанных) заболеваний, а препаратам для лечения данных редких опухолей присвоен статус "орфанный (редкий) лекарственный препарат" для ускорения доступа пациентов к эффективным методам лечения.
Маршрутизация
В настоящее время согласно Приказу МЗ РФ № 116 "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "онкология" лечение пациентов с онкологическими заболеваниями должно осуществляться в регионе проживания и в медицинских учреждениях согласно приказу о маршрутизации, действующему в данном регионе. Данный приказ не содержит норм, которые запрещали бы лечащему врачу в случае необходимости маршрутизировать пациента для проведения консультации, верификации диагноза, выполнения дополнительных исследований, в том числе с использованием телемедицинских технологий.
Орфанные заболевания можно трактовать как сложные клинические случаи в работе врача-онколога первичного звена. В случае редких опухолей отдаленные результаты лечения напрямую зависят от опыта клиники [16]. Поэтому при выявлении у пациента редкой опухоли или при появлении подозрения на нее в ходе оказания скорой медицинской помощи его целесообразно переводить или направлять в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с таким типом опухолей, для определения тактики ведения и необходимости применения методов специализированного противоопухолевого лечения, как, например, это указано в клинических рекомендациях по лечению герминогенных опухолей у мужчин [17].
Необходимо написание алгоритма для первичного звена по выделению пациентов с редкими опухолями и организации для данных пациентов консультации в центре экспертизы, в том числе с использованием телемедицинских технологий, направления цифровых изображений или биопсийного (операционного) материала для консультации или выполнения дополнительных исследований.
Регистрация лекарственных препаратов для редких опухолей
Рак легкого - одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний [5], тем не менее, при развитии прецизионной медицины выделяются редкие молекулярные подтипы, которые по сути своей представляют отдельные нозологические формы, отличающиеся по клиническому течению и эффективности терапии, по частоте ответа и общей выживаемости при использовании таргетной терапии [6-8]. Немелкоклеточный рак легкого является классическим примером активного использования в рутинной практике молекулярно-генетического тестирования и определения биомаркеров для подбора эффективной таргетной терапии, нацеленной на различные молекулярные мишени: EGFR, ALK, ROS1, BRAF [4].
Согласно Федеральному закону "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 N 323-ФЗ заболевание является орфанным при частоте < 10 человек на 100 тыс. населения в год [9]. Редкие опухоли, такие как ROS1-положительные опухоли, RET-положительные опухоли, опухоли со слиянием генов NTRK соответствуют установленным критериям частоты орфанных заболеваний. Данные нозологии рекомендованы экспертным советом к включению в Перечень редких (орфанных) заболеваний.
Пациенты с редкими опухолями представляют собой особую когорту, которую важно и нужно отслеживать. Для этого необходимо создать специальный регистр пациентов с редкими злокачественными новообразованиями.
Решение Совета Евразийской Экономической Комиссии от 3 ноября 2016 года № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» дает определение термину "орфанный (редкий) лекарственный препарат" - лекарственный препарат, предназначенный для диагностики, этиопатогенетического или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания) редких (орфанных) заболеваний, частота которых не превышает официально определенного уровня в государстве-члене. Если препарат подается на регистрацию по нескольким показаниям, то для того чтобы он получил статус "орфанного", все его показания должны быть орфанными. Поэтому существует необходимость в актуальном обновлении перечня редких (орфанных) заболеваний опубликованного на сайте Минздрава в том числе с учетом редких опухолей.
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) требуют больших выборок пациентов и использования групп сравнения для каждого отдельного типа опухолей. При разработке терапии для редких опухолей из-за небольшой популяции пациентов поиск пациентов для РКИ может занять десятилетие, но по-прежнему не обеспечить демонстрацию статистически значимого клинического преимущества из-за малого размера выборки [10]. Такая задержка по времени может стать проблемой в случае недоступности альтернативных методов терапии соответствующего заболевания или непреодолимым барьером для регистрации препарата при невозможности проведения клинического исследования на территории страны. Поэтому экспертный совет считает приоритетом поддержку ускоренного пути регистрации препаратов для лечения редких опухолей как орфанных (редких) лекарственных препаратов, если показания соответствуют критериям орфанного заболевания по частоте.
Доступ к лекарственной терапии.
При внедрении в практику принципов персонализированной медицины очень важно обращать внимание на доступность лекарственной терапии. В этой области также существует ряд нерешенных проблем:
● Отсутствие проработанного алгоритма пересмотра списка редких (орфанных) заболеваний и включения туда редких опухолей.
● Несоответствие формата КИ, проводимых для данной группы препаратов, требованиям Постановления 871 "Об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи"
● Невозможность проведения стандартных фармакоэкономических исследований для оценки влияния на бюджет из за небольшой распространенности мутаций.
● Отсутствие нормативно правовой базы для внедрения программ разделения рисков для закупки лекарственных препаратов для данных пациентов.
Заключение
Эксперты пришли к выводу, что редкие опухоли, такие как ROS1-положительные опухоли, RET-положительные опухоли, опухоли со слиянием генов NTRK соответствуют установленным критериям частоты орфанных заболеваний. Данные редкие опухоли рекомендованы экспертным советом к включению в Перечень редких (орфанных) заболеваний. Упрощение регистрации препаратов для редких опухолей, актуализация клинических рекомендаций о выполнении молекулярно-генетических исследований, координация направления пациентов в центры экспертизы по лечению редких опухолей позволит улучшить качество оказания медицинской помощи при орфанных онкологических заболеваниях, будет способствовать развитию инфраструктуры молекулярно-генетических исследований и интеграции персонализированной медицины в практическое здравоохранение.
По результатам обсуждения текущих вопросов и актуальных проблем онкологической помощи в Российской Федерации, участниками круглого стола выносятся следующие предложения:
- Министерству здравоохранения РФ обсудить возможность пересмотра перечня редких (орфанных) заболеваний опубликованного на сайте Минздрава в том числе с учетом редких типов опухолей (ROS1, RET и т.п.)
- Министерству здравоохранения РФ рассмотреть возможность внесения изменений в Приказ МЗ РФ № 116 "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "онкология" в части маршрутизации пациентов с редкими опухолями. Необходимо выделить и сформировать порядок работы федеральных, муниципальных и ведомственных центров экспертизы, в которые будут маршрутизированы пациенты для верификации диагноза и определения тактики лечения.
- АНО НПО "Редкие опухоли" подготовить проект перечня экспертов по редким опухолям, основанный на аналитике профессиональной публикационной активности.
- АНО НПО "Редкие опухоли" оценить систему цифровой патанатомии в шести централизованных патологоанатомических отделениях ДЗМ для совершенствования патоморфологической диагностики редких опухолей с позиции возможности экстраполяции на федеральный уровень.
- Министерству здравоохранения РФ обсудить возможность проработки регуляторных документов, регламентирующих работу молекулярно-генетических лабораторий, включая стандарт оснащения лабораторий, спектр исследований, тарифы, привязки к регионам.
- АНО НПО "Редкие опухоли" обсудить возможность проведения анализа ситуации с молекулярной диагностикой, проводимой на базе существующих референсных и иных центров, включая материально-техническую базу, штат сотрудников, квалификацию и специализацию персонала, технические возможности. По результатам анализа дать рекомендательный совет в регионы о направлении цифровых изображений или биологического материала в соответствующие центры экспертизы.
- АНО НПО "Редкие опухоли" создать перечень нозологий, при которых рекомендовано тестирование методом высокопроизводительного секвенирования (секвенирования нового поколения, NGS), включая комплексное геномное профилирование и представить данный перечень в рабочие группы по составлению клинических рекомендаций для обновления.
- Министерству здравоохранения РФ обсудить возможность подготовки предложений об изменениях в 871 Постановление "Об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи" предусматривающих пересмотр системы оценки клинической и экономической эффективности таргетных лекарственных препаратов для лечения редких опухолей.
- Внести на рассмотрение в комитет по здравоохранению государственной думы поправки в ФЗ 61 от 12.04.2010 г. «ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» о приоритетности понятия «орфанный лекарственный препарат» для получения возможности регистрации без привязки к орфанности нозологии.
- Howlader N, et al. The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):640-649. doi: 10.1056/NEJMoa1916623.
- Dhaval R, et al. Precision Medicine in Lung Cancer Treatment Surg Oncol Clin N Am. 2020 Jan;29(1):15-21. doi: 10.1016/j.soc.2019.08.002. Epub 2019 Oct 16.
- Swain S. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30863-0. Epub 2020 Mar 12.
- Клинические рекомендации. ID: КР30/1. Злокачественное новообразование бронхов и легкого.http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/900
- Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году под редакцией А.Д. КАПРИНА, В.В. СТАРИНСКОГО, А.О. ШАХЗАДОВОЙ Москва 2020
- Ramalingam S, et al. (2018) Osimertinib as first line treatment of EGFR mutation positive advanced NSCLC . J. Clin. Oncol. 36, 841-849
- Peters S, et al. (2017) Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small cell lung cancer. N Engl. J med. 377, 829-838
- Shaw A, et al (2019) Crizotinib in ROS1-rearranged advanced NSCLC: updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 30, 1121-1126
- Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 N 323-ФЗ
- Lozano O, et al. Tumour-specific randomized controlled trials (RCTs) in rare oncogene-driven cancers: asking for the impossible? ISPOR-EU abstract 2019-11-07
- Marcus L, et al. 2019. FDA approval summary: pembrolizumab for the treatment of microsatellite instabikity-high solid tumors. Clin Cancer Res. 25, 3753-3758
- Drilon A, et al, 2018. Efficacy of larotrectinib in TRK-fusion positive cancers in adults and children. N. Engl. J. Med. 378,731-739
- Demetri G, et al. 2018. Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK-fusion positive tumours. Ann. Oncol. 29 VIII713
- Oncology Targeted Therapy Pipeline V1, Foundation Medicine report. June 2020.
- Государственный реестр лекарственных средств: информация, связанная с осуществлением государственной регистрации. https://grls.rosminzdrav.ru/StatementRUInfo.aspx доступ от 7 декабря 2020
- Woldu L, et al. Impact of hospital case volume on testicular cancer outcomes and practice patterns. Urol Oncol. 2018 Jan;36(1):14.e7-14.e15. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.08.024. Epub 2017 Sep 19.
- Клинические рекомендации. ID: 584. Герминогенные опухоли у мужчин. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/584_1
- Итоги реализации Национальной Программы RUSSCO в 2021 г. «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения», RUSSCO, 11 августа, 2021 Г.
Стань членом сообщества
Заполните простую форму и мы сразу свяжемся с вами. Спасибо что присоединяетесь к нам!